La secuenciación del ADN de la médula ósea puede predecir la recaída de la leucemia después de la terapia CAR-T con tiempo suficiente para intervenir
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En pacientes pediátricos y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) tratados con tisagenlecleucel (Kymriah), La detección de la enfermedad residual basada en la secuenciación del ADN entre tres y 12 meses identificó con precisión a todos los pacientes que finalmente recaerían, mientras que otros métodos fueron menos predictivos, según un estudio publicado en Blood Cancer Discovery.
«Este es el primer artículo que muestra un enfoque que identifica marcadores de recaída que son muy específicos, lo que permite a los médicos agregar terapia adicional antes de la recaída que la prevendrá», dijo Michael Pulsipher, MD, autor principal del estudio y profesor de pediatría y jefe de división de hematología y oncología pediátricas en el Intermountain Primary Children’s Hospital y el Huntsman Cancer Institute de la Universidad de Utah.
Tisagenlecleucel es un receptor de antígeno quimérico de células T (CAR-T) tratamientoun tipo de terapia en la que se recolectan las propias células T de los pacientes, se reprograman para atacar una proteína llamada CD19 que se expresa en la superficie de las células cancerosas y se devuelven al paciente para combatir la LLA y el linfoma. Pulsipher dijo que más del 80 por ciento de TODOS los pacientes tratados con tisagenlecleucel experimentan una remisión completa.
Sin embargo, alrededor de la mitad de los pacientes que experimentan una remisión eventualmente recaen y requieren tratamiento adicional, como un trasplante de médula ósea. Predecir con precisión la recaída podría permitir que los pacientes que necesitan un trasplante comiencen el proceso antes de que la enfermedad realmente vuelva a aparecer.
Debido a que el receptor CD19 también se expresa en las células B normales, el tratamiento causa aplasia de células B, el agotamiento de las células B de un paciente. células. «Nuestra recomendación actual para los centros que administran tisagenlecleucel es hacer un seguimiento mensual de las células B en la sangre, mediante una prueba estándar, como una forma de predecir los pacientes con mayor riesgo de recaída», dijo Stephan Grupp, MD, Ph.D., autor principal de el estudio y profesor de pediatría y jefe de Terapia Celular y Trasplante en el Hospital Infantil de Filadelfia y la Universidad de Pensilvania. «El seguimiento de la aplasia de células B no es ideal porque solo detecta una parte del riesgo de recaída». Señaló que la recurrencia a veces puede ocurrir en ausencia de recuperación de células B, en forma de células tumorales que no expresan CD19 y, por lo tanto, pueden evadir las células CAR-T funcionales.
«Un objetivo clave para nuestro pacientes y sus familias no es solo definir qué pacientes tienen un mayor riesgo de recaída y necesitan terapia adicional, sino también identificar a los pacientes que se encaminan hacia un beneficio a largo plazo que podrían no necesitar terapias adicionales, como un trasplante», dijo Grupp.
Las biopsias líquidas que investigan marcadores en la sangre o la médula ósea han aumentado en popularidad, pero estos métodos no se han comparado directamente. En este estudio, Pulsipher y sus colegas investigaron el valor predictivo de la citometría de flujo, una técnica que interroga las proteínas en la superficie celular y el monitoreo de la enfermedad residual mínima (NGS-MRD) mediante secuenciación de ADN de próxima generación, utilizando muestras de sangre y médula ósea recolectadas de la fase ELIANA y ENSIGN. II ensayos clínicos a uno, tres, seis, nueve y 12 meses después de la infusión de tisagenlecleucel. Para la citometría de flujo, se analizó la presencia de CD9, CD10, CD13, CD19, CD20, CD22, CD33, CD34, CD38, CD45, CD58, CD66c y CD123 en las células. Para NGS, se analizaron las secuencias de genes de IgH, IgK e IgL en busca de reordenamientos y translocaciones.
Los investigadores descubrieron que, mientras que la citometría de flujo podía detectar aproximadamente una célula cancerosa por cada 10 000 células sanguíneas, NGS-MRD era mucho más sensible, con la capacidad de detectar una célula cancerosa por cada 1 a 10 millones de células sanguíneas, dependiendo del número de células en la muestra. Esto resultó en un 131 % más de muestras positivas detectadas a través de NGS-MRD en comparación con la citometría de flujo.
NGS-MRD de muestras de médula ósea fue más precisa para predecir la recaída que la citometría de flujo. De los pacientes con cualquier ADN de enfermedad detectable a los tres o seis meses después de la infusión, el 100 por ciento experimentó una recaída o progresión a otra terapia, con la excepción de un paciente perdido durante el seguimiento. La detección de NGS-MRD también pudo encontrar a las personas en riesgo mucho antes de la recaída. Aquellos que tenían positividad de NGS-MRD en los niveles más bajos recayeron una mediana de 168 días después de la prueba positiva, y el ensayo detectó el 100 por ciento de las recaídas. Por el contrario, la citometría de flujo fue positiva en una mediana de 52 días antes de la recaída y no detectó el 50 % de las recaídas.
Estos datos sugieren que las mediciones de NGS más sensibles detectan la enfermedad con suficiente anticipación antes de la recaída para permitir repita el muestreo y/o la coordinación de las intervenciones terapéuticas, dijo Pulsipher.
NGS-MRD también fue más preciso que la aplasia de células B para predecir la recaída. Tres meses después del tratamiento, la recuperación de células B no fue predictiva de recurrencia, mientras que los pacientes con una muestra NGS positiva tenían un riesgo de recurrencia 12 veces mayor.
Pulsipher recomendó que NGS-MRD debería complementar el monitoreo de Sin embargo, la aplasia de células B, en lugar de reemplazarla. Explicó que, para algunos pacientes, 28 días pueden no ser suficientes para que las células CAR-T eliminen el cuerpo de toda la enfermedad primaria, lo que significa que estos pacientes pueden dar positivo al mes pero negativo a los tres meses. Por lo tanto, el valor predictivo de NGS-MRD fue menor en el punto temporal de un mes, lo que refleja un riesgo 4,87 veces mayor para los pacientes positivos. La recuperación de células B tuvo un mayor valor predictivo temprano después del tratamiento, y los pacientes positivos experimentaron un riesgo de recurrencia 3,33 veces mayor, lo que, según Pulsipher, era insuficiente por sí solo, debido a la incapacidad del método para identificar las células tumorales que carecen del receptor CD19.
En general, Pulsipher y sus colegas recomendaron que los pacientes que pierden la aplasia de células B dentro de los seis meses posteriores a la terapia o presentan enfermedad positiva para NGS-MRD en la médula dentro del primer año después de la terapia reciban tratamiento adicional para prevenir una recaída. .
Pulsipher señaló que su equipo está trabajando actualmente en un ensayo clínico prospectivo para determinar la viabilidad de la intervención antes de que un paciente experimente una recurrencia según las mediciones de las pruebas NGS-MRD.
En un comentario relacionado con este estudio, Sara Ghorashian, BM BCh, Ph.D., y Jack Bartram, BM BCh, hematólogos pediátricos del Great Ormond Street Hospital for Children en Londres, escribieron: «Hasta la fecha no ha habido informes sistemáticamente explorando el uso de la evaluación de MRD molecular después de la terapia con tisagenlecleucel. Hay utilidad en los datos que Pulsipher et al. proporcionan, comparando [citometría de flujo] con NGS-MRD más allá del aumento de sensibilidad ya establecido de este último, pero lo más importante, un También explorar el umbral óptimo para la positividad y el tiempo de espera para la recaída de un resultado positivo para obtener el mejor biomarcador de riesgo de recaída». potencial para ser un predictor poderoso de recaída después de la infusión de tisagenlecleucel, para llevar adelante estos datos, se necesita una aplicabilidad más amplia de este enfoque en una validación prospectiva multicéntrica.
Las limitaciones de este estudio incluyen un número relativamente pequeño número de muestras evaluadas por NGS-MRD (poco menos de 400), especialmente de sangre periférica, y el hecho de que las muestras estuvieron disponibles durante relativamente pocos puntos de tiempo (uno, tres, seis, nueve y 12 meses).
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