Combatir el estrés: una realidad para las células T que luchan contra el cáncer o las infecciones virales
Caracterización de las células T CD8 de memoria WT y PD-1-/- después del tratamiento con rapamicina. Números iguales de células T WT y PD-1-/- P14 CD8 se cotransfirieron adoptivamente a una dosis alta (5×104 células) en ratones C57BL/6. Los ratones se infectaron con LCMVArm y permanecieron sin tratar (UnTx) o se trataron (Tx) con rapamicina diariamente después del día 6 después de la infección. (A) Los gráficos de barras muestran el número de células donantes en hígado (LVR) y pulmón (LNG) en el día 33 después de la infección con n = 2 a 4 ratones por grupo experimental y son representativos de dos repeticiones independientes. (B) Los histogramas están sincronizados con los donantes en el bazo. Los números representan MFI de células T CD8 de memoria WT (azul) y PD-1-/- (rojo) el día 33 después de la infección. (C) Los esplenocitos se estimularon con el péptido GP33 el día 33 después de la infección y se seleccionaron las células T CD8 del donante. Los gráficos de citometría de flujo muestran la producción de TNF- o IL-2 e IFN-γ por células T WT y PD-1-/- CD8. (D) Las células T CD8 de memoria WT normalmente toman glucosa y la convierten en ácido graso para su uso posterior como energía. Sin embargo, en ausencia de señalización de PD-1, las células T CD8 de memoria son defectuosas en la oxidación de ácidos grasos y son impulsadas a la glucólisis para generar energía. Crédito: DOI: 10.1126/scitranslmed.aba6006
El sistema inmunitario es una red extraordinariamente compleja formada por componentes que simultáneamente lanzan ataques y montan defensas.
El ejército es vasto y los miembros tienen una variedad de funciones, desde marcar a los invasores enemigos para su destrucción, tragarlos enteros o rociar a los infiltrados con compuestos duros en ataques de guerra química.
Sin embargo, las células T, los miembros del ejército de glóbulos blancos y uno de los miembros más importantes del sistema inmunitario de los mamíferos puede sufrir estrés de combate, el equivalente celular del shock de guerra. La lucha contra el cáncer o los virus puede volverse tan feroz, tan absorbente que algunas células T pierden su capacidad de «recordar», de recordar a los enemigos que atacaron en el pasado. Otros simplemente abandonan el espíritu y mueren.
Un área crítica de la investigación del sistema inmunitario se centra en la función de las células T y cómo mejorarla. Otra línea de investigación examina la desafortunada realidad del agotamiento de las células T, que daña su memoria y reduce su número.
Cuando la función de las células T decae, los procesos de la enfermedad pueden abrumar al paciente. El agotamiento de las células T se refiere a la pérdida progresiva de la función causada por la estimulación prolongada por los antígenos agresores, las células cancerosas que proliferan o los virus que se replican.
Una nueva investigación realizada por científicos de varias instituciones en Seattle y sus colaboradores en otras partes de los Estados Unidos está arrojando luz sobre la proteína inhibidora conocida como proteína de muerte celular programada 1, o más simplemente por la forma abreviada, PD-1.
El agotamiento de las células T CD8 a menudo se caracteriza por la expresión persistente de PD-1 cuya presencia es un característica en las respuestas inmunes que ocurren en enfermedades que van desde el cáncer hasta una larga lista de enfermedades infecciosas crónicas. CD8 es la glicoproteína identificadora en la superficie de las células T citotóxicas.
Dr. Vandana Kalia, investigadora principal del Centro Ben Towne para la Investigación del Cáncer Infantil, se especializa en el estudio de cómo los genes regulan las células T. En una elegante serie de estudios en modelos de ratones, publicados en Science Translational Medicine, ella y sus colegas investigaron el impacto de la señalización de PD-1 en las células T CD8 de memoria. El equipo encontró que la regulación metabólica por la señalización de PD-1 promueve la memoria de células T CD8 de larga duración en ratones.
Los hallazgos algún día podrían tener implicaciones para preservar la memoria inmunológica en pacientes que reciben anti-PD-1. inmunoterapia, como la terapia contra el cáncer de células T con CAR. La función alterada de las células T puede dejar a los pacientes vulnerables a las infecciones.
Cuando la PD-1 se expresa de manera persistente en el cáncer o infecciones agudas, como el VIH o la hepatitis C, la proteína frena la respuesta inmunitaria impulsada por las células T CD8. Ahora, el equipo, en gran parte con sede en Seattle, ha demostrado que, al menos en ratones, la falta de PD-1 puede agotar el grupo de células T CD8 de memoria de larga duración. Pero la modulación metabólica por la señalización de PD-1 promueve la memoria de las células T CD8 inactivas de larga duración en el modelo animal, encontraron los investigadores.
«La señalización inhibidora en las células T CD8 disfuncionales a través del eje PD-1 está bien establecida en infecciones virales crónicas y cánceres», escribió Kalia en Science Translational Medicine. «La PD-1 también se induce transitoriamente a altas concentraciones durante el cebado de infecciones agudas e inmunizaciones, pero su impacto en el desarrollo de la memoria de células T independientes de antígenos de larga duración sigue sin estar claro.
«Demostramos que la PD Se requiere la expresión de -1 en células T CD8 específicas de antígeno para el desarrollo de un grupo de memoria duradero de células T CD8 después de la eliminación del antígeno. La pérdida de la señalización de PD-1 específica de las células T condujo a un aumento de la contracción y a un defecto en la renovación independiente del antígeno de las células T CD8 de memoria en respuesta a las señales homeostáticas de las citoquinas, lo que resultó en el desgaste de la reserva de memoria con el tiempo», afirmó Kalia, quien también es profesor asistente en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en Seattle.
PD-1, como resultado, también proporciona la señalización molecular necesaria para regular la glucólisis y la oxidación de ácidos grasos, dos procesos metabólicos que promueven la desarrollo de células T CD8 de memoria de larga duración según la investigación de Kalia y sus colaboradores.
Los estudios realizados por otros equipos también están profundizando en la función de las células T y se están centrando más específicamente en el tema de Agotamiento de las células T.
A principios de este año, en una investigación conjunta en la que participaron científicos de los Estados Unidos y Japón, los investigadores analizaron en profundidad el agotamiento de las células T para averiguar por qué y cuándo ocurre. descubrimientos por re investigadores de la Universidad de Pittsburgh y Asahi Kasei Pharma Corporation en Shizuoka, Japón, estaba aislando una proteína clave en la superficie de las células T, una proteína transmembrana que sirve como marcador del agotamiento de las células T. En condiciones de fatiga generalizada, la proteína transmembrana, denominada Tim-3, significa singularmente el agotamiento de las células T, según descubrió el equipo internacional de científicos.
Los Dres. Lawrence P. Kane y Shunsuke Kataoka lideraron el grupo de científicos internacionales que encontraron el marcador del agotamiento de las células T e informaron de sus hallazgos en la revista Science Signaling.
Además de encontrar un marcador clave del agotamiento de las células T, también propusieron formas de revertirlo, una vía de investigación que también están siguiendo los científicos del Hospital General de Massachusetts en Boston. Ellos también están investigando un posible rejuvenecimiento de las células T dañadas por una infección viral persistente.
Dr. Georg M. Lauer de Massachusetts General lanzó un estudio que examinó la fatiga de las células T que ocurre como consecuencia del virus de la hepatitis C. La infección crónica a largo plazo puede provocar daño hepático a menos que se trate adecuadamente. La infección crónica también puede conducir al agotamiento de las células T.
«Actualmente estamos estudiando si el tratamiento del VHC con terapia antiviral de acción directa en la fase aguda de la infección, en lugar de muchos años después, resultará en una diferenciación de memoria completa de las células T. Si es correcto, esto podría indicar una pequeña ventana de oportunidad temprana durante las infecciones crónicas para proteger la función de las células T», dijo Lauer en un comunicado.
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La fatiga de batalla puede llevar a las células T al agotamiento: el cáncer y los virus son difíciles de combatir Más información: Vandana Kalia et al, Metabolic regulator by PD-1 signaling memoria de células T CD8 inactivas vividas en ratones, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.aba6006 Información de la revista: Science Translational Medicine , Science Signaling
2021 Science X Network
Cita: Combatir el estrés: Un hecho de la vida para las células T que luchan contra el cáncer o las infecciones virales (2021, 1 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-combat-stress-fact-life-cells.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.