La proteína C activada puede proteger contra la isquemia cardíaca relacionada con la edad y la lesión por reperfusión, según un estudio preclínico
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Un estudio preclínico de University of South Florida Health (USF Health) ofrece información molecular sobre cómo la proteína activada C (APC) puede mejorar la tolerancia de los pacientes mayores a la lesión por reperfusión, un efecto potencialmente adverso del tratamiento de la cardiopatía isquémica.
La investigación, publicada en línea el 21 de diciembre en Circulation Research, sugiere que los medicamentos derivados de APC pueden limitar el daño cardíaco inducido por isquemia y reperfusión (lesión por reperfusión para abreviar) y, por lo tanto, ayudar a preservar la función cardíaca en corazones más viejos.
La edad avanzada es un factor de riesgo importante para la cardiopatía isquémica, a menudo causada por una acumulación de placas en las arterias coronarias que estrecha los vasos y restringe el suministro de sangre oxigenada al corazón. Este «endurecimiento de las arterias» puede eventualmente desencadenar un ataque cardíaco.
Los anticoagulantes, los medicamentos anticoagulantes y otros medicamentos, así como procedimientos como la cirugía de derivación de la arteria coronaria y la angioplastia con balón, se usan comúnmente. para restaurar el flujo de sangre al tejido del músculo cardíaco hambriento de oxígeno (isquémico). Paradójicamente, especialmente en pacientes mayores, estos tratamientos de revascularización necesarios pueden empeorar la disfunción celular y la muerte alrededor del sitio ya dañado por un ataque al corazón o una enfermedad de las arterias coronarias. Actualmente no existen tratamientos efectivos para prevenir las lesiones por reperfusión relacionadas con la edad.
«Nuestra investigación se centra en tratar de determinar por qué los corazones más viejos tienen un mayor riesgo de sufrir lesiones por reperfusión que los corazones más jóvenes», dijo el autor principal Di Ren, Ph. .D., investigador asociado en el Departamento de Cirugía de la Facultad de Medicina Morsani Health de la USF. «Nuestro objetivo es encontrar estrategias terapéuticas específicas para ayudar a las personas mayores a mejorar su resistencia a la condición patológica de isquemia y estrés por reperfusión».
«La evidencia preliminar en este artículo sugiere que el tratamiento con proteína C activada tiene la potencial para fortalecer la tolerancia cardíaca de los pacientes que envejecen a la lesión por reperfusión de la cirugía, los procedimientos mínimamente invasivos o los medicamentos y (por lo tanto) aumentar la prevención o la supervivencia de un ataque cardíaco», dijo el investigador principal del estudio, Ji Li, Ph.D., profesor de cirugía en el USF Health Heart Institute.
APC, una proteína que circula en la sangre, tiene funciones anticoagulantes (prevención de coágulos de sangre) y antiinflamatorias que pueden ayudar a proteger las células de enfermedades y lesiones. El receptor de proteína C endotelial (EPCR) ubicado tanto en las células que recubren los vasos sanguíneos como en la superficie de las membranas celulares, incluidas las células del músculo cardíaco, está asociado con una mayor producción de APC y regula la señalización celular posterior de APC (o comunicación celular).
En este estudio con modelo de ratón, los investigadores analizaron cómo APC ejerce protección cardíaca durante la isquemia y la reperfusión. Los grupos de ratones observados incluyeron ratones «de tipo salvaje» jóvenes y viejos con todos sus genes intactos, y ratones EPCR R84A/R84A «knock-in» jóvenes genéticamente modificados para hacer que sus receptores EPCR no puedan interactuar con la proteína APC así como sus compañeros de camada de tipo salvaje sin la mutación EPCR R84A/R84A.
A los ratones con isquemia inducida por ataque cardíaco se les administró APC natural o uno de los dos derivados de APC creados en laboratorio antes de la reperfusión. Un derivado (compuesto APC-2Cys) activó selectivamente una vía de señalización para promover la protección celular sin inhibir la coagulación de la sangre. El otro derivado (compuesto APC-E170A) desencadenó selectivamente una vía de señalización que promovía únicamente la anticoagulación.
Entre los hallazgos preclínicos clave del equipo:
- El estrés de la lesión por isquemia y reperfusión inducida «desprendimiento» de EPCR en ratones de tipo salvaje jóvenes y viejos, es decir, se cortó una mayor cantidad de estos receptores de la membrana de la célula del músculo cardíaco y luego se trasladaron al torrente sanguíneo. Esta escasez (deficiencia) de EPCR en el corazón puede afectar la señalización de la proteína C activada, fundamental para regular favorablemente el metabolismo energético y las respuestas antiinflamatorias, prevenir la muerte celular y estimular otras actividades necesarias para proteger las células del músculo cardíaco.
- Mientras que los corazones de los ratones de tipo salvaje viejos y jóvenes mostraron desprendimiento de EPCR, los corazones más viejos experimentaron una deficiencia de EPCR más grave y una disminución en la actividad de señalización de APC en respuesta a la lesión por reperfusión. No se detectó señalización de APC en los ratones EPCRR84A/R84A, porque se bloqueó la unión de APC al receptor de la membrana celular.
- Administrar APC o sus derivados ayudó a reducir el daño cardíaco causado por la isquemia y la reperfusión, particularmente en los ratones viejos. Profundizando, los investigadores descubrieron que al estabilizar (mantener) el EPCR en la membrana de la célula cardíaca, la APC fortalece la resistencia del corazón que envejece tanto a la isquemia relacionada con un ataque cardíaco como a las lesiones asociadas con la restauración del flujo sanguíneo de la arteria coronaria.
- Además, APC y el derivado de señalización APC-2Cys, pero no la señalización selectiva del anticoagulante APC-E170A (un riesgo potencial de hemorragia), ayudaron a preservar la función cardíaca. Todos los efectos cardioprotectores de APC fueron más débiles en ratones jóvenes en los que se eliminó EPCR; sus corazones se veían y funcionaban como los de los ratones más viejos.
- Los investigadores detallaron cómo los tratamientos APC mejoran la función cardíaca al regular las vías metabólicas agudas (a corto plazo) y crónicas (a largo plazo). Demostraron que la enzima AMPK (proteína cinasa activada por AMP) media una respuesta adaptativa aguda al estrés cardíaco inmediatamente después del ataque cardíaco, mientras que la enzima AKT (proteína cinasa B) regula los ajustes metabólicos crónicos al estrés de reperfusión a lo largo del tiempo. El tratamiento con APC condujo a una mejor actividad enzimática y un balance energético más eficiente necesario para contraer las células del músculo cardíaco y bombear sangre desde el corazón al resto del cuerpo.
«APC es beneficioso para la isquemia-reperfusión tanto en las etapas agudas como crónicas, por lo que los derivados APC apropiados podrían usarse tanto como medicamentos preventivos como terapéuticos», dijo el Dr. Li.
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La disminución relacionada con la edad en dos enzimas sirtuinas altera la dinámica mitocondrial y debilita las contracciones cardíacas Más información: Di Ren et al, Activated Protein C Strengthens Cardiac Tolerance to Ischemic Insults in Aging , Investigación de circulación (2021). DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319044 Información de la revista: Circulation Research
Proporcionado por la Universidad del Sur de Florida Cita: La proteína C activada puede proteger contra la isquemia cardíaca relacionada con la edad y lesión por reperfusión, hallazgos de estudios preclínicos (31 de enero de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-protein-age-related-cardiac-ischemia-reperfusion.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.