Los linfocitos T con CAR se dirigen a la leucemia mielógena aguda, la médula ósea sobrante
Crédito: CC0 Dominio público
Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital han desarrollado el primer linfocito T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido a GRP78. Su célula T CAR GRP78 apuntó y destruyó con éxito las células de leucemia mielógena aguda (AML) en el laboratorio. Un artículo sobre el trabajo apareció hoy en Nature Communications.
Las células CAR T son células T modificadas genéticamente que permiten que el sistema inmunitario ataque un objetivo específico en la superficie de las células cancerosas. Se han utilizado con éxito para tratar la leucemia linfoblástica aguda (LLA), específicamente la B-LLA. Su uso para tratar la AML ha sido más limitado.
Los desafíos para la terapia con células CAR T para la AML incluyen: encontrar un antígeno que sea específico para el cáncer mientras se limitan las toxicidades y se logra que las células T persistan durante y después de la terapia. Un antígeno es similar a una etiqueta u objetivo que permite que las células CAR T reconozcan y ataquen las células cancerosas. La AML se origina en las células de la médula ósea, por lo que muchos antígenos se superponen entre el cáncer y la médula ósea sana. Esto ha limitado significativamente el desarrollo de células CAR T contra la AML.
Los investigadores superaron estos desafíos en modelos de ratón de la enfermedad al generar una respuesta selectiva, potente y persistente contra la AML utilizando sus células T CAR GRP78.
«Hemos demostrado una sobreexpresión diferencial de GRP78 en la superficie celular de LMA adulta y pediátrica, independientemente de las mutaciones genéticas subyacentes, y hemos demostrado que se expresa en la superficie celular de blastos [precursores a células sanguíneas maduras]», dijo la autora correspondiente Paulina Velasquez, MD, Departamento de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular de St. Jude. «No se expresa en la superficie celular de las células normales, incluida la de las células hematopoyéticas normales. Esto le da a nuestras células CAR T una ventaja, ya que es menos probable que tengan un efecto tóxico en la médula ósea».
Encontrar el objetivo correcto
Los investigadores identificaron al GRP78 como un antígeno AML candidato, que se expresa en la superficie de las células cancerosas, pero no en la médula ósea normal. GRP78 se encuentra en el retículo endoplásmico (RE) de cada célula. En las células normales, GRP78 se sobreexpresa en respuesta al estrés del retículo endoplásmico (ER) y las células mueren o se recuperan. En las células cancerosas, GRP78 se sobreexpresa y se transloca a la superficie celular, lo que lo convierte en un objetivo atractivo para la terapia con células CAR T.
«Además de ser específico del cáncer, como gen esencial si eliminas GRP78 , la célula muere», dijo el primer autor Nikhil Hebbar, Ph.D., Departamento de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular de St. Jude. «Entonces, eso también lo convierte en un objetivo interesante y único, porque las células cancerosas no pueden deshacerse de él, lo que reduce las posibilidades de resistencia al tratamiento donde la célula encuentra una forma de escapar de la terapia».
Diseño del CAR
Las células CAR T tienen un dominio de reconocimiento de antígenos, un componente que permite que el CAR reconozca las células cancerosas. La mayoría de los CAR están diseñados utilizando un fragmento variable de cadena única como dominio de reconocimiento de antígeno. En St. Jude, los investigadores diseñaron sus células T CAR GRP78 usando un péptido para reconocer el antígeno, haciéndolo más pequeño.
Para abordar el problema de la persistencia de las células T, los investigadores fabricaron su CAR usando dasatinib.
Dasatinib es un fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que recientemente demostró mejorar la función de las células CAR T al «descansarlas».
La fabricación de células CAR T es un proceso estresante para las células T lo que provoca la migración temporal de GRP78 a su superficie. Los investigadores descubrieron que dasatinib no solo mejoró la función de las células T, sino que también bloqueó la migración transitoria de GRP78 a la superficie de las células CAR T.
Al bloquear la migración de GRP78 a la superficie celular, dasatinib evita que CAR Las células T se confundan entre sí como objetivos. Esto mejora la aptitud de las células T con CAR, lo que les permite durar más y eliminar las células cancerosas de manera más eficiente.
La investigación demuestra que la terapia con células T con CAR GRP78 tiene una potente actividad contra la AML en el laboratorio. Se necesitan estudios adicionales antes de que la terapia pueda avanzar para uso clínico.
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Péptidos cíclicos para la terapia del cáncer y la evaluación del pronóstico Más información: Nikhil Hebbar et al, las células CAR T redirigidas a la superficie celular GRP78 muestran una sólida actividad contra la leucemia mieloide aguda y no no se dirigen a las células progenitoras hematopoyéticas, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-28243-6 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por St. Jude Children’s Research Hospital Cita: Las células CAR T se dirigen a las células mielógenas agudas leucemia, médula ósea de reserva (2022, 31 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-car-cells-acute-myelogenous-leukemia.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.