Nuevo método de detección de fármacos responde por qué fallan los medicamentos contra el Alzheimer y sugiere nuevos objetivos
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Al analizar los mecanismos de la enfermedad en las neuronas humanas, investigadores dirigidos por la Universidad de California en San Diego desarrollaron un nuevo método para detectar fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Su trabajo arroja luz sobre por qué los medicamentos para el Alzheimer hasta ahora han sido ineficaces para curar o revertir la enfermedad e identifica nuevos objetivos para el desarrollo de medicamentos.
Los hallazgos, informados en un artículo publicado el 27 de enero en Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association, podrían ayudar a allanar el camino para enfoques terapéuticos radicalmente nuevos para tratar el Alzheimer.
Desarrollo de fármacos para La enfermedad de Alzheimer ha sido impulsada durante mucho tiempo por la hipótesis de que las placas amiloides formadas por la acumulación de proteínas beta-amiloides en el cerebro son las que matan las neuronas y causan la enfermedad de Alzheimer. Como resultado, muchos esfuerzos de investigación se han centrado en diseñar medicamentos que eliminen estas placas.
«Pero este enfoque no ha llevado a una cura ni ha mejorado la demencia en los pacientes. A veces, ha empeorado la enfermedad». dijo el autor principal Shankar Subramaniam, profesor de bioingeniería en la Escuela de Ingeniería Jacobs de UC San Diego.
Para comprender por qué, Subramaniam y sus colaboradores desarrollaron un método de detección de fármacos que analiza qué mecanismos de enfermedad, o endotipos, cambio en las neuronas de los pacientes como resultado del tratamiento. El endotipo de Alzheimer más ampliamente estudiado es la formación de placa amiloide. Pero hay otros endotipos informados por primera vez por Subramaniam y colegas en un estudio anterior que también merecen atención. Estos incluyen la desdiferenciación de las neuronas a un estado celular «no neuronal» anterior; supresión de genes neuronales; y pérdida de conexiones sinápticas.
«Esta es una nueva prueba para medir si un medicamento para el Alzheimer funciona», dijo Subramaniam. «La clave aquí es que estamos usando los endotipos que descubrimos para ver cómo fallan los medicamentos actuales. Cuando los medicamentos interactúan con las neuronas humanas, ¿qué endotipos corrigen los medicamentos y qué endotipos no corrigen en el proceso?»
Lo que también es especial acerca de este método es que detecta fármacos en células de pacientes reales. «El poder de esto es que se puede hacer medicina de precisión y tener un buen sistema modelo para estudiar el Alzheimer», dijo Subramaniam.
El método consiste en tomar células madre pluripotentes inducidas por humanos derivadas de pacientes con enfermedad de Alzheimer familiar, que es una forma hereditaria de la enfermedad de Alzheimer, y transformándolas en neuronas. Los investigadores tratan estas neuronas con medicamentos y utilizan técnicas de secuenciación de próxima generación para evaluar qué endotipos cambian antes y después del tratamiento. Los investigadores también realizan este examen de drogas en neuronas derivadas de individuos sanos como un experimento de control.
En este estudio, los investigadores examinaron dos medicamentos experimentales para el Alzheimer que fueron diseñados para reducir o prevenir el crecimiento de placas amiloides. Uno era un candidato a fármaco desarrollado por Eli Lilly, llamado semagacestat, que había fallado en las últimas etapas de los ensayos clínicos. El otro era un candidato a fármaco desarrollado por el colaborador de Subramaniam y coautor del estudio, Steven Wagner, profesor de neurociencias en la Facultad de Medicina de UC San Diego.
Los investigadores descubrieron que los fármacos solo reparan algunos endotipos, como la formación de placas amiloides. Los medicamentos también corrigen en parte el endotipo de desdiferenciación, al activar células «no neuronales» para que se transformen nuevamente en neuronas. Sin embargo, esta transformación no está completa, señaló Subramaniam, porque las neuronas aún carecen de conexiones sinápticas y, por lo tanto, no pueden comunicarse entre sí.
«Ahora tenemos una receta sobre qué endotipos atacar durante la detección de drogas», dijo Subramanía. «Lo que estamos viendo es que arreglar la formación de placa amiloide no revierte la enfermedad de ninguna manera. Resulta que este endotipo está muy por debajo, por lo que es demasiado tarde. Una vez que las neuronas se desdiferencian en no neuronas, pierden sus conexiones sinápticas. , lo que conduce a la pérdida de la memoria y la cognición y, como consecuencia, a la demencia».
«Estoy muy emocionado de utilizar estas nuevas estrategias de detección para los medicamentos contra el Alzheimer que se están desarrollando en mi laboratorio», agregó Wagner. . «Según mi experiencia en la industria y ahora en el mundo académico, este es el primer esfuerzo por usar múltiples endotipos para superar las fallas de los medicamentos dirigidos solo a las placas amiloides».
A continuación, los investigadores evaluarán su método de detección de medicamentos en organoides cerebrales. «Queremos llevar esto un paso más allá para detectar fármacos en tejidos más realistas, no solo en neuronas en un plato», dijo Subramaniam. El equipo también trabajará en el desarrollo de nuevos candidatos a fármacos para el Alzheimer y en su evaluación con su método.
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Las neuronas despojadas de su identidad son el sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer, según un estudio. Enfermedad de Alzheimer, Alzheimer y Demencia (2022). DOI: 10.1002/alz.12553 Proporcionado por la Universidad de California – San Diego Cita: Nuevo método de detección de medicamentos responde por qué fallan los medicamentos para el Alzheimer, sugiere nuevos objetivos (2022, 27 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https: //medicalxpress.com/news/2022-01-drug-screening-method-alzheimer-drugs.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.