Identificación de una nueva diana terapéutica para neoplasias malignas hematológicas
Figura 1. Degradación mediada por proteasoma de proteínas EZH2 mutantes. El tratamiento con inhibidor de USP47 apuntó a la degradación de la proteína oncogénica EZH2 a través de la activación de la degradación mediada por proteasomas. Crédito: Yang Jing
La inhibición de la peptidasa específica de ubiquitina 47 (USP47) se identificó como un nuevo objetivo terapéutico para las neoplasias malignas hematológicas que portan la oncoproteína mutante EZH2, según científicos de los Institutos Hefei de Ciencias Físicas de la Academia de Ciencias de China. Los resultados se publicaron en Leukemia.
Se trata de una enzima desubiquitinante (DUB) que estabiliza selectivamente el mutante EZH2, según Yang Jie, primer autor del estudio.
Las neoplasias malignas hematológicas son cánceres que comienzan en la médula ósea donde se produce la sangre. Recientemente, el regulador epigenético Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) se ha convertido en un objetivo crucial tanto en el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) como en la leucemia mieloide aguda (AML) en adultos debido a su mutación de alta frecuencia. Sin embargo, las mutaciones secundarias y el papel independiente de la actividad enzimática de EZH2 causaron resistencia a los medicamentos después del tratamiento a largo plazo con inhibidores enzimáticos. Por lo tanto, la destrucción de la proteína EZH2 mutante puede ser más eficaz para atacar los cánceres mutantes de EZH2 y anular la resistencia a los medicamentos.
En este estudio, mediante la detección genética química y en combinación con estudios de modelos preclínicos, Yang y sus colegas encontraron que pequeñas Los compuestos moleculares inducen la degradación mediada por ubiquitina de EZH2 mutante, lo que conduce a la muerte de células de AML y DLBCL in vitro e in vivo.
A través de un extenso perfil selectivo, identificaron que USP47 es un nuevo mutante EZH2 estabilizador de DUB y un objetivo terapéutico potencial para las neoplasias malignas hematológicas mutantes positivas para EZH2.
Mecánicamente, USP47 se expresa mucho en células mutantes que expresan EZH2, se asocia y estabiliza a EZH2 mutante sobre EZH2 natural. La inhibición de USP47 ahorra EZH2 wt en células normales, evitando así los efectos secundarios adversos en el tratamiento clínico.
Identificaron que USP10 se dirige selectivamente a FLT3-ITD y mutantes FLT3 resistentes a inhibidores de cinasa sobre FLT3 wt en LMA e inhibidores de JOSD1 que se dirige selectivamente a JAK2-V617F en AML.
«La orientación terapéutica de EZH2 mutante mediante la promoción de su degradación a través de la inhibición de DUB en lugar de la inhibición de su actividad enzimática es un enfoque innovador que puede ayudar a superar la resistencia a la enzima EZH2 actual. inhibidores», dijo Yang.
«Nuestros hallazgos brindan beneficios potenciales tanto para evitar los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición de EZH2 en el uso clínico como para superar las limitaciones técnicas asociadas con la inhibición de la quinasa EZH2 que reducen la eficacia clínica», dijo Ellen Weisberg, coautora del Instituto del Cáncer Dana-Farber de la Facultad de Medicina de Harvard.
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Nuevo inhibidor descubierto para el tratamiento del linfoma de células B Más información: Jing Yang et al, Inhibición de la enzima desubiquitinante USP47 como una nueva terapia dirigida para neoplasias malignas hematológicas que expresan el mutante EZH2, Leucemia (2022). DOI: 10.1038/s41375-021-01494-w Información de la revista: Leukemia
Proporcionado por la Academia de Ciencias de China Cita: Identificación de un nuevo objetivo terapéutico para las neoplasias malignas hematológicas (2022 , 27 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-therapeutic-hematologic-malignancyes.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.