La expresión génica podría hacer sonar la alarma temprana de enfermedad renal
Modelos de podocitos. Crédito: Universidad de Duke
Ingenieros biomédicos de la Universidad de Duke han desarrollado un método para estudiar cómo las células clave de los riñones se lesionan y se deforman. El nuevo modelo ha revelado un mecanismo significativo detrás de la enfermedad renal grave y apunta hacia los biomarcadores tempranos de la enfermedad y las posibles intervenciones terapéuticas.
El estudio apareció en línea el 10 de diciembre de 2021 en la revista ACS Chemical Biology.
«Los cambios en el panorama molecular de las células en la salud y la enfermedad pueden ayudar a descubrir nuevos diagnósticos y objetivos terapéuticos», dijo Samira Musah, profesora asistente de ingeniería biomédica en Duke. «Usando nuestro modelo de tejido renal cultivado en laboratorio, hemos descubierto dos objetivos genéticos que podrían proporcionar nuevas estrategias para salvar los tejidos renales de la destrucción».
Cuando los riñones están sanos, actúan como una planta de filtración para el cuerpo, separando las toxinas de los nutrientes y eliminando los desechos. Pero cuando la función renal se ve afectada, las toxinas pueden acumularse en todo el cuerpo, lo que provoca insuficiencia cardíaca, presión arterial alta, problemas neurológicos, ataques cardíacos e incluso la muerte.
Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, la enfermedad renal afecta a más del 15 por ciento de la población estadounidense. Sin embargo, muchas personas no saben que tienen la enfermedad hasta que es demasiado tarde para intervenciones no invasivas. Este retraso a menudo lleva a que los pacientes necesiten diálisis renal y, eventualmente, un trasplante de riñón.
Para comprender los mecanismos detrás de la enfermedad generalizada, Musah y Morgan Burt, un estudiante de posgrado en el laboratorio de Musah, han desarrollado un modelo para explorar qué sucede cuando un tipo específico de célula renal, llamada podocito, se lesiona.
El gráfico muestra cómo el uso de adriamicina provocó que los podocitos se lesionaran y colapsaran. Crédito: Universidad de Duke
«Los podocitos controlan la eliminación de toxinas y desechos de la sangre», dijo Burt, quien es el primer autor del estudio. «Las formas más graves de enfermedad renal suelen estar asociadas con el daño a estas células, que no pueden regenerarse. Queríamos modelar las primeras fases de la lesión de los podocitos para poder identificar biomarcadores que indiquen la aparición de la enfermedad renal».
En trabajos anteriores, el laboratorio de Musah demostró que podían guiar a las células madre pluripotentes inducidas por humanos para que se convirtieran en podocitos maduros y funcionales. Cuando están sanos, los podocitos tienen estructuras largas en forma de dedos que se unen para crear una barrera para filtrar la sangre. Para estudiar la mecánica de la lesión de los podocitos, el equipo introdujo un fármaco de quimioterapia llamado adriamicina que es tan tóxico para los riñones como para el cáncer.
«Cuando administramos adriamicina, estas estructuras con forma de dedo se aplanaron y colapsó», dijo Burt. «Esto imita los cambios estructurales que observamos en los pacientes, y una vez que esto sucede, los podocitos ya no pueden filtrar la sangre de manera efectiva».
En el nuevo estudio, el equipo usó su modelo de lesión de podocitos para concentrarse en el papel de una proteína transcripcional específica, llamada proteína asociada a sí, o YAP. Habiendo descubierto previamente que YAP a menudo se expresa mucho en células que exhiben capacidades regenerativas, como células madre pluripotentes humanas y células hepáticas, Musah quería usar su nuevo modelo de riñón para ver si la modulación de la actividad de YAP podría ayudar a reparar lesiones en los podocitos.
El equipo esperaba ver cambios en el nivel de YAP en los podocitos, ya que fueron dañados por Adriamycin, pero en cambio se encontraron con dos sorpresas. Si bien los niveles de YAP se mantuvieron relativamente constantes, los niveles de expresión de dos de los genes objetivo de YAP, CTGF y Cyr61, se redujeron significativamente.
«Descubrimos que cuando dañas las células de una manera que interrumpe la mecánica de los podocitos, como el colapso de las estructuras de filtración, estos objetivos genéticos aguas abajo estaban siendo interrumpidos», dijo Burt. «Estos genes podrían usarse potencialmente como dianas terapéuticas o como biomarcadores para la enfermedad renal en etapa temprana.
En el futuro, el equipo quiere continuar explorando la vía de señalización de YAP para comprender mejor cómo se producen los cambios estructurales en los podocitos. afectan la expresión génica. Ellos plantean la hipótesis de que YAP y sus objetivos aguas abajo pueden desempeñar un papel fundamental en la supervivencia de las células de los podocitos y la respuesta a la lesión. Analizar las funciones específicas de estas proteínas será objeto de estudios futuros. El equipo también continuará refinando y avanzar en sus modelos de podocitos.
Explorar más
¿Un regulador maestro de la salud renal? Más información: Morgan A. Burt et al, Adriamycin-Induced Podocyte Injury Disrupts the YAP-TEAD1 Axis and Regula a la baja la expresión de Cyr61 y CTGF, ACS Chemical Biology (2021). DOI: 10.1021/acschembio.1c00678 Información de la revista: ACS Chemical Biology
Proporcionado por la Universidad de Duke Cita: Expresión génica cou ld ring Early Kidney Disease alarm (2022, 26 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-gene-early-kidney-disease-alarm.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.