Silenciar un gen defectuoso puede revelar pistas sobre formas raras de ELA
Crédito: Pixabay/CC0 Dominio público
Usando un fármaco experimental, los investigadores han podido suprimir un gen mutado de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los estudios en ratones demuestran que la terapia podría ser prometedora en el tratamiento de formas raras y agresivas de ELA causadas por mutaciones en el gen fusionado en sarcoma (FUS). El estudio, publicado en Nature Medicine, fue financiado en parte por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS), parte de los Institutos Nacionales de Salud.
«El estudio modela cómo las prometedoras terapias dirigidas a genes pueden pasar rápidamente del desarrollo preclínico a las pruebas clínicas», dijo Amelie Gubitz, Ph.D., directora del programa en NINDS. «Hay una necesidad desesperada de enfoques innovadores para tratar la ELA».
La ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es un trastorno neurológico fatal que causa la degeneración de las neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal. Las personas con ELA pierden rápidamente la fuerza muscular y, finalmente, su capacidad para moverse, tragar y respirar. La mayoría de los casos de ELA son esporádicos, pero al menos el 10% de los casos son familiares o se deben a mutaciones en varios genes. Las mutaciones en el gen FUS causan formas graves de ELA, denominadas FUS-ALS, incluido un tipo raro que comienza en la adolescencia o en la adultez temprana.
En el estudio, Neil Shneider, MD, Ph.D. , Claire Tow, profesora asociada de trastornos de la neurona motora y directora del Centro Eleanor and Lou Gehrig ALS de la Universidad de Columbia, en la ciudad de Nueva York, y su equipo retrasaron la aparición de la degeneración de la neurona motora en ratones mediante el uso de un fármaco oligonucleótido antisentido diseñado para silenciar el FUS bloqueando las células para que no produzcan proteínas específicas. Tras resultados alentadores, administraron el fármaco a un paciente con ELA.
En comparación con los ratones normales, los ratones con un gen FUS mutado tenían niveles más altos de FUS insoluble y otras proteínas relacionadas con la ELA en el cerebro y la médula espinal. . Los ratones con dosis más altas de FUS mutante en las neuronas motoras experimentaron una rápida neurodegeneración que comenzó temprano en la vida, al igual que los pacientes con FUS-ELA.
«El estudio establece un modelo de ratón que es altamente relevante para la enfermedad», dijo el Dr. Shneider «En ratones, descubrimos que la toxicidad de FUS se debía a una ganancia de función y dependía de la dosis, lo que sugiere que podríamos tratar FUS-ALS silenciando el gen FUS».
En 2019, el Dr. Shneider conoció una persona con ELA en busca de terapias que puedan ayudarla con su enfermedad. Inspirada en su historia, la Dra. Shneider se asoció con una compañía farmacéutica para desarrollar una terapia personalizada diseñada para atacar la mutación FUS.
En ratones, inyectar una sola dosis del fármaco en los ventrículos, llenos de líquido espacios que rodean el cerebro, retrasó la aparición de la inflamación y la degeneración de las neuronas motoras por seis meses. El fármaco también redujo los niveles de FUS entre un 50 % y un 80 % en el cerebro y la médula espinal. Después de la administración del fármaco, también se eliminaron las formas insolubles de otras proteínas asociadas a la ELA.
Bajo un protocolo de uso compasivo revisado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., el Dr. Shneider administró el fármaco al paciente para el que había sido diseñado. por. La paciente recibió infusiones repetidas del fármaco en su canal espinal durante 10 meses. Durante el tratamiento, la tasa de deterioro de la función motora del paciente disminuyó. El paciente toleró bien el tratamiento y no hubo efectos adversos desde el punto de vista médico.
«El estudio es un ejemplo de medicina de precisión, esfuerzo del banco a la cama», dijo el Dr. Shneider. «Comenzamos con el modelo de ratón para establecer una justificación para el fármaco, realizamos estudios de eficacia en el ratón, trasladamos el fármaco a un ser humano y recopilamos datos valiosos que finalmente se usaron para respaldar un ensayo clínico de fase 3 más grande».
El tratamiento comenzó más de seis meses después del inicio clínico, momento en el cual la enfermedad ya había avanzado significativamente. Como es típico con FUS-ALS de inicio juvenil, la enfermedad progresó rápidamente y el paciente murió por complicaciones de la enfermedad.
Al estudiar el cerebro y el tejido de la médula espinal del paciente, los investigadores descubrieron que el fármaco silenciaba FUS en todo el sistema nervioso y revirtió la naturaleza tóxica de FUS y otras proteínas relacionadas con enfermedades. En comparación con el tejido de pacientes con FUS-ALS no tratados y controles sanos, los agregados de proteína FUS, una característica patológica de esta forma de ALS, fueron escasos, lo que sugiere que podrían haber sido eliminados por el fármaco. Las muestras de tejido fueron proporcionadas por el Banco de Cerebros de Nueva York de la Universidad de Columbia.
Se ha demostrado que la proteína producida a partir del gen FUS es importante para varios procesos celulares. Estudios previos en ratones sugieren que las mutaciones de FUS dan como resultado la producción de una proteína anormal que forma grumos o agregados, lo que provoca daño en las neuronas motoras. Al atacar el gen defectuoso de una manera que suprime la actividad tóxica de FUS, los productos silenciadores de genes como el fármaco de oligonucleótidos antisentido podrían potencialmente reducir o prevenir la progresión de la enfermedad.
Los resultados se usaron para respaldar un ensayo clínico que prueba el fármaco en pacientes con FUS-ELA.
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La terapia de ALS debe dirigirse al cerebro, no solo a la columna Más información: Vladislav A. Korobeynikov et al, Antisense oligonucleótido silencing of FUS expression as a therapy in amytrophic lateral sclerosis, Medicina de la naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s41591-021-01615-z Información de la revista: Nature Medicine
Proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud Cita: Silenciar un gen defectuoso puede descubrir pistas sobre formas raras de ALS (2022, 24 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-silencing-faulty-gene-uncover-clues.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.