La regulación de la inflamación puede ser una vía para tratar una variedad de enfermedades
El laboratorio de Mullers demostró recientemente que el flujo de calcio en las células endoteliales está estrechamente relacionado temporal y espacialmente con la transmigración de leucocitos. Las flechas representan la elevación local de [Ca2+]i (verde) en las uniones endoteliales (azul) a medida que los neutrófilos (rojo) transmigran a través de una vénula postcapilar en el músculo cremáster del ratón en respuesta a la citocina inflamatoria IL-1. Crédito: Universidad Northwestern
No todas las inflamaciones son iguales. Si bien la inflamación aguda ha evolucionado como la primera respuesta del sistema inmunitario para proteger el cuerpo, la inflamación crónica puede causar daños extensos y potencialmente irreversibles, como se ve comúnmente en enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias crónicas como la enfermedad inflamatoria intestinal y la aterosclerosis. Regular la inflamación, asegurando que el cuerpo no genere demasiado de algo bueno, es un área de estudio floreciente en Northwestern.
Quizás uno de los mayores centros de actividad en esta área es el laboratorio de William Muller, MD, Ph.D., profesor de patología de Janardan K. Reddy, MD. Muller ha estado estudiando los mecanismos celulares y moleculares de la respuesta inflamatoria del cuerpo con la esperanza de descubrir un enfoque más selectivo para tratar la enfermedad durante más de tres décadas. Los modelos inflamatorios de su laboratorio incluyen aterosclerosis, infarto de miocardio, dermatitis y más.
«En pocas palabras, la inflamación es la raíz de toda patología», argumenta. «Una vez que me di cuenta de que la inflamación crónica se convierte en la enfermedad en lugar de la forma de eliminarla, pensé que era esencial aprender a regular la inflamación».
Si bien Muller ha estudiado una amplia gama de enfermedades a lo largo del En el transcurso de su larga carrera, los investigadores de todas las especialidades están persiguiendo al mismo culpable, estudiando sus efectos en enfermedades que van desde las enfermedades cardiovasculares y la esclerosis múltiple (EM) hasta la artritis reumatoide y la enfermedad de Alzheimer. Publicaciones recientes de alto impacto demuestran cuán extensamente los científicos de Feinberg han investigado este factor crítico en la enfermedad y el potencial traslacional que tienen sus hallazgos.
El ‘punto de no retorno’
La respuesta inflamatoria es un proceso secuencial. Cuando el tejido está dañado, las células inmunitarias especializadas ya desplegadas en todo el cuerpo detectan ciertas sustancias químicas asociadas con patógenos invasivos, así como células dañadas o muertas. Estas células inmunitarias luego envían glóbulos blancos o leucocitos y otros mediadores moleculares para destruir cualquier patógeno restante, reparar el daño y restaurar la homeostasis del cuerpo.
Eventualmente, los leucocitos interactuarán con las células endoteliales y se moverán desde el sangre al tejido a través de un proceso llamado migración transendotelial o diapédesis. Las fases que conducen a la diapédesis son reversibles. La diapédesis y las fases siguientes no lo son.
La diapédesis, a la que Muller se refiere como el «punto de no retorno», es por lo tanto un objetivo terapéutico atractivo para regular la inflamación y potencialmente tratar enfermedades inflamatorias crónicas. Sin embargo, regular la inflamación es un acto de equilibrio: el objetivo es tratar la inflamación crónica sin eliminar toda la respuesta inflamatoria del paciente y dejarlo inmunocomprometido, según Muller.
«Este es el equilibrio que estamos tratando de huelga ahora: ¿Cómo tratamos los dedos artríticos de alguien o su enfermedad inflamatoria intestinal o su aterosclerosis sin volverlos incapaces de combatir infecciones o curar heridas en la piel?, dice Muller.
En un estudio reciente publicado en el Journal de Medicina Experimental, el laboratorio de Muller descubrió que durante la transmigración, hay un aumento transitorio en los iones de calcio de las células endoteliales que se restringen espacial y temporalmente al sitio de la diapédesis. El papel del calcio es activar dos proteínas clave de señalización del calcio: calmodulina endotelial (CaM) y calcio endotelial/calmodulina quinasa II Delta (CaMKII Delta). La actividad de CaMKII Delta es esencial para el movimiento de la membrana endotelial que promueve el proceso de transmigración.
Las terapias antiinflamatorias actuales funcionan al bloquear la inflamación por completo en todo el cuerpo, lo que comúnmente causa efectos secundarios dañinos para los pacientes. Los hallazgos del estudio de señalización de calcio brindan el impulso para regular la inflamación al dirigirse selectivamente a las células endoteliales para disminuir la cantidad de glóbulos blancos que pasan a través de la pared celular endotelial sin interferir con otras funciones inmunitarias, según Muller. Además, su equipo está comenzando a investigar si la diapédesis se regula de manera similar en todos los órganos y tejidos, específicamente en los pulmones y el cerebro.
Se relaciona con la función cardíaca anormal
Una parte del cuerpo donde la inflamación causa más estragos es en el corazón. La insuficiencia cardíaca es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los Estados Unidos. Un contribuyente significativo al daño cardíaco permanente después de un ataque cardíaco se debe a la inflamación excesiva causada por la terapia de reperfusión (un tratamiento para restaurar el flujo sanguíneo) que los pacientes reciben en el hospital.
Un estudio reciente, publicado en el Journal of Investigación Clínica y dirigida por Edward Thorp, Ph.D., profesor asociado de Patología en la División de Patología Experimental, y Matthew DeBerge, Ph.D., profesor asistente de investigación de Patología, descubrió que una vía celular inflamatoria que antes se pensaba que protegía el corazón después de un ataque al corazón en realidad causa daño. El equipo también descubrió que la inhibición de esta vía con inhibidores de moléculas pequeñas reducía el daño inducido por infarto de miocardio en modelos de ratón, demostrando que es una estrategia terapéutica potencialmente eficaz para los pacientes después de un ataque cardíaco.
Otro estudio, dirigido por Sanjiv Shah, ’00 MD, Neil J. Stone, MD, profesor de cardiología y publicado en Circulation, encontró que la presencia de proteínas inflamatorias en la sangre se asoció con la carga de comorbilidad y la función cardíaca anormal en pacientes con insuficiencia cardíaca con eyección preservada. (HFpEF).
«En lugar de que el corazón sea el área principal de la lesión, es la inflamación en el torrente sanguíneo lo que parece estar envenenando el corazón y los vasos sanguíneos en HFpEF», dice Shah.
Los hallazgos sugieren que estas proteínas podrían servir como dianas terapéuticas para pacientes con HFpEF y actuar como biomarcadores para identificar de manera preventiva la inflamación.
Ultraestructura de axones mielinizados en el sistema nervioso central. Crédito: Laboratorio Popko
Factor de las enfermedades neurológicas
Las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple (EM) comparten un factor común: la inflamación crónica.
El papel de la inflamación en la enfermedad de Alzheimer ha sido un enfoque de Robert Vassar, Ph.D., Profesor Davee de Investigación de Alzheimer. Fue coautor de un estudio publicado en Nature que identificó un eslabón perdido entre la inflamación y los depósitos de proteínas que contribuyen al desarrollo de la enfermedad.
«Estos hallazgos arrojan nueva luz sobre el papel de la inflamación en la enfermedad de Alzheimer enfermedad, proporcionando una vía plausible, así como un biomarcador potencial o un objetivo terapéutico para la afección», dice.
En el estudio, los investigadores realizaron una evaluación imparcial para identificar las proteínas que interactúan con el complejo gamma-secretasa , que genera la proteína Abeta que se acumula en las notorias placas amiloides que se observan en la enfermedad de Alzheimer. Ese examen identificó la proteína transmembrana 3 inducida por interferón (IFITM3).
En modelos de ratón con la enfermedad de Alzheimer y muestras de tejido de pacientes con la última etapa de la enfermedad, los investigadores encontraron que los niveles de IFITM3 aumentaron significativamente. Sin embargo, la eliminación de IFITM3 redujo la producción de Abeta. Simular la inflamación también condujo a una mayor expresión de IFITM3 y, posteriormente, niveles más altos de Abeta.
«Nuestro estudio sugiere que los medicamentos antiinflamatorios que cruzan la barrera hematoencefálica pueden reducir los niveles de IFITM3 y reducir la producción de Abeta, lo que debería retrasar el inicio y la progresión de la enfermedad de Alzheimer», dice Vassar.
Brian Popko, Ph.D., profesor de neurología William Frederick Windle, ha investigado la respuesta de defensa celular a la inflamación en la EM, que afecta a casi tres millones de personas en todo el mundo. Publicado en la revista eLife, su trabajo más reciente sugiere que prolongar una respuesta de defensa celular a la inflamación podría ayudar a regenerar la capa protectora de los axones llamada mielina, que se degrada en enfermedades como la EM.
«Esta pequeña molécula podría ser un potencial terapéutico porque no solo hemos demostrado que brinda protección a los oligodendrocitos contra la inflamación, sino que ahora estamos demostrando que promueve la reparación de la mielina en un ambiente inflamatorio», dice Popko, quien también es director científico de la División de Esclerosis Múltiple y Neuroinmunología en el Departamento de Neurología de Ken y Ruth Davee. El equipo de Popko utilizó métodos genéticos y farmacológicos para prolongar la respuesta integrada al estrés en modelos inflamatorios de EM y descubrió que los oligodendrocitos remielinizantes, las células que generan mielina, estaban protegidas de la inflamación durante el proceso de reparación. Actualmente no hay medicamentos aprobados por la FDA que regeneren la mielina de manera efectiva. Los hallazgos, argumentan los autores, representan una estrategia terapéutica innovadora para tratar la EM.
Un objetivo potencial para la artritis reumatoide
Un equipo de científicos dirigido por Richard Pope, MD, Solovy/ El profesor de la Sociedad de Investigación de la Artritis y profesor de Medicina en la División de Reumatología, y Deborah Winter, Ph.D., profesora asistente de Medicina en la División de Reumatología, descubrieron que un tipo de célula inmunitaria llamada macrófago residente en tejido es necesaria para la supresión de la inflamación crónica.
«Este estudio muestra que los macrófagos residentes en los tejidos son los guardianes de la prevención de la inflamación y proporciona una nueva forma de pensar sobre el tratamiento de los pacientes con terapia dirigida», dice Pope.
El trabajo anterior del laboratorio de Pope encontró que una proteína especializada llamada FLIP (proteína inhibidora similar a FLICE) protege a los macrófagos de la apoptosis o muerte celular, y también se sabe que se expresa en gran medida en los macrófagos de pacientes con artritis reumatoide. Usando este conocimiento, los investigadores eliminaron FLIP de los macrófagos residentes en tejidos en modelos de ratones con artritis reumatoide para mejorar la enfermedad. Sin embargo, la eliminación de FLIP en realidad promovió la inflamación crónica en los ratones al evitar que los glóbulos blancos de los monocitos producidos en la médula ósea se diferenciaran en macrófagos residentes en los tejidos y desempeñaran funciones antiinflamatorias.
Los hallazgos, que se publicaron en Science Advances, refutar una noción de larga data de que todos los macrófagos son «malos» y solo promueven la inflamación.
«Si queremos tratar a las personas o prevenir enfermedades, no podemos simplemente deshacernos de todos los macrófagos», dice Winter. . «Queremos promover los macrófagos que son buenos para las articulaciones y posiblemente reprogramar los que no lo son».
Como señala Muller, regular la inflamación para tratar enfermedades es un acto de equilibrio, y los científicos de todas las disciplinas seguir acercándonos a las respuestas a través del conocimiento compartido.
«Es emocionante realizar estos estudios en un lugar como Northwestern, donde la cultura de investigación es verdaderamente colaborativa. Brinda grandes oportunidades para combinar experiencia y explorar nuevos modelos de enfermedad», dice Muller.
Explore más
La protección contra la inflamación puede ser fundamental para tratar la esclerosis múltiple Más información: Prarthana J. Dalal et al, Se requiere restricción espaciotemporal de la señalización del calcio de las células endoteliales durante la transmigración de leucocitos, Journal of Medicina Experimental (2020). DOI: 10.1084/jem.20192378
Matthew DeBerge et al, El receptor de tirosina quinasa del macrófago AXL inflama el corazón después de un infarto de miocardio reperfundido, Revista de investigación clínica (2021). DOI: 10.1172/JCI139576
Sandra Sanders-van Wijk et al, Evaluación proteómica del paradigma de comorbilidad-inflamación en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, Circulación (2020). DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045810
Ji-Yeun Hur et al, La proteína de inmunidad innata IFITM3 modula la -secretasa en la enfermedad de Alzheimer, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2681-2
Yanan Chen et al, La prolongación de la respuesta integrada al estrés mejora la remielinización del SNC en un entorno inflamatorio, eLife (2021). DOI: 10.7554/eLife.65469
Qi-Quan Huang et al, Papel crítico del nicho de macrófagos residentes en tejidos sinoviales en la homeostasis articular y la supresión de la inflamación crónica, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abd0515 Información de la revista: Journal of Experimental Medicine , Science Advances , Circulation , Nature , eLife , Journal of Clinical Investigation