Nueva herramienta evalúa los riesgos evolutivos de los antibióticos
Efectos en la aptitud de las mutaciones genéticas knock-out en E. coli en presencia de cuatro antibióticos. Crédito: DOI: 10.7554/eLife.73250
Las bacterias han evolucionado peligrosamente para frustrar muchos de los medicamentos que fueron diseñados para matarlas. Como resultado, una creciente crisis de resistencia a los antibióticos es responsable de más de 700 000 muertes cada año, emergiendo como uno de los problemas de salud más apremiantes del mundo.
Dado que el desarrollo de nuevos antibióticos para tratar infecciones se ha estancado, muchos pacientes ahora reciben tratamientos basados en múltiples fármacos con la esperanza de que sus efectos terapéuticos conjuntos puedan prevenir la evolución de una mayor resistencia. Sin embargo, existen muchos riesgos e incógnitas involucrados en estos tratamientos con múltiples medicamentos.
Administrar un medicamento a un paciente a menudo hace que las bacterias desarrollen resistencia contra él. Afortunadamente, algunos de estos mutantes resistentes se vuelven más susceptibles a un segundo fármaco, lo que permite a los médicos tratar la infección con éxito. Sin embargo, los médicos no siempre pueden estar seguros de cuándo y si la evolución tomará este curso afortunado. Peor aún, la resistencia contra el fármaco inicial puede ser contraproducente y provocar un aumento de la resistencia contra el segundo fármaco, dejando a los médicos sin más opciones de tratamiento.
Los científicos de la Universidad de California en San Diego ahora han desarrollado una forma que puede ayudar a los médicos a calcular las probabilidades de resultados fortuitos para diferentes pares de medicamentos y, por lo tanto, aumentar las probabilidades de un tratamiento exitoso. Como se describe en la revista eLife, la estudiante graduada Sarah Ardell y el profesor asistente Sergey Kryazhimskiy desarrollaron un modelo matemático que puede calcular el riesgo de evolución de resistencia para varios pares de medicamentos.
«El problema con el uso de múltiples medicamentos para tratar bacterias es que simplemente no sabemos qué mutaciones están disponibles para las bacterias», dijo Kryazhimskiy, de la Sección de Ecología, Comportamiento y Evolución de la División de Ciencias Biológicas. «En muchas situaciones, las bacterias pueden tener acceso a mutaciones que las hacen resistentes a ambos fármacos, así como a mutaciones que las hacen resistentes al primer fármaco pero susceptibles al segundo. En tales situaciones, es muy difícil predecir de qué manera la la población evolucionará. El modelo que desarrollamos nos permite hacer estas predicciones».
Al desarrollar el modelo, Ardell y Kryazhimskiy utilizaron un nuevo concepto llamado «JDFE», que significa «distribución conjunta de efectos de aptitud ( de nuevas mutaciones)». JDFE caracteriza los diversos tipos de mutaciones disponibles para las bacterias y permite a los investigadores clasificar los pares de fármacos en aquellos que facilitan o dificultan la resistencia a múltiples fármacos.
Habiendo analizado los datos mutacionales disponibles para la bacteria Escherichia coli, los investigadores descubrieron muchas mutaciones de resistencia contra varios antibióticos de uso común que conducen a sensibilidad colateral (un resultado beneficioso) o resistencia colateral (un resultado perjudicial) con otros medicamentos. Dicen que su nuevo modelo podría ayudar a predecir mejor los resultados de la resistencia, lo que significa una victoria para los pacientes infectados, aunque no es infalible dada la inevitable aleatoriedad de la evolución.
Ardell dijo que le sorprendió saber que la resistencia a los antibióticos no puede considerarse como un simple proceso determinista. Cuanto más aprendió, más claro quedó que las diferentes poblaciones bacterianas desarrollan resistencia de diferentes maneras, incluso en condiciones de laboratorio controladas. Descubrió que los mismos experimentos llevados a cabo por diferentes laboratorios a menudo producen resultados contradictorios.
La cepa de bacterias, la concentración de fármacos y los nutrientes en el entorno del organismo pueden conducir a resultados mixtos.
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«Pero incluso si todas esas cosas son exactamente iguales, podría obtener resultados diferentes en dos iteraciones diferentes solo porque la evolución se acumula por mutaciones aleatorias», dijo Ardell. «Dos poblaciones diferentes podrían haber acumulado al azar diferentes mutaciones con diferentes efectos colaterales, incluso si todo lo demás es igual. Hay tanta variabilidad y aleatoriedad en estos procesos, que es algo increíblemente importante en lo que pensar para los pacientes. Queremos dar medicamentos pares que estamos seguros de que, en la medida de lo posible, producirán sensibilidad colateral y no solo el 50 por ciento del tiempo».
Los investigadores indican que aún queda mucho por aprender sobre la diversidad de efectos colaterales de la resistencia mutaciones.
Ardell ahora está estudiando pares de medicamentos que tratan el mismo objetivo, el ribosoma, un complejo proteico importante dentro de las células bacterianas. Ella está construyendo un modelo metabólico de la célula para comprender JDFE desde una perspectiva mecanicista.
«El quid de nuestro resultado es que podemos predecir la probabilidad de desarrollar resistencia colateral», dijo Kryazhimskiy. «No es perfecto, pero es preferible a no tener idea de lo que sucederá. Si elegimos los pares de medicamentos con cuidado, podemos minimizar la probabilidad de resistencia colateral. No podemos evitar por completo el resultado adverso, pero podemos minimizar la posibilidad que sucederá. Nuestro trabajo puede eventualmente ayudar a los médicos a elegir medicamentos que minimicen la evolución de la resistencia a múltiples fármacos».
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El modelo matemático predice el efecto de las mutaciones bacterianas en el éxito de los antibióticos Más información: Sarah M Ardell, Sergey Kryazhimskiy, La genética poblacional de la resistencia y la sensibilidad colaterales, eLife (2021). DOI: 10.7554/eLife.73250 Información del diario: eLife
Proporcionado por la Universidad de California – San Diego Cita: Nueva herramienta evalúa los riesgos evolutivos de los antibióticos (2022, enero 19) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-tool-evolutionary-antibiotics.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.