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El daño en el ADN no reparado es el principal responsable de las devastadoras anomalías del desarrollo neurológico asociadas con el síndrome de Aicardi-Goutires (AGS), un trastorno infantil poco común. Los hallazgos del St. Jude Children’s Research Hospital anulan la creencia de que la culpa era de la neuroinflamación. El artículo apareció hoy en Neuron.
Trabajando en un modelo de ratón de AGS humano recientemente desarrollado, los investigadores de St. Jude demostraron que la pérdida de la enzima RNASEH2 conducía a la inestabilidad del genoma en las células del cerebro en desarrollo que se dividen rápidamente. El daño del ADN no reparado y la pérdida resultante de células fueron la causa principal de la microcefalia, las convulsiones y otras anomalías cerebrales asociadas con AGS, informaron los investigadores.
«Este estudio aclara que los defectos en la reparación del ADN causan daños graves en el desarrollo neurológico en niños afectados por la enfermedad», dijo el autor correspondiente Peter McKinnon, Ph.D., director del Centro St. Jude para la Investigación de Enfermedades Neurológicas Pediátricas.
Los hallazgos destacaron la importancia de RNASEH2 en el sistema nervioso en desarrollo sistema. El trabajo también proporciona información para que los estudios comprendan mejor el proceso de la enfermedad. No existe una cura conocida para el AGS y alrededor del 80 % de los niños con la forma grave mueren durante la primera década de vida.
Proceso neurodegenerativo identificado
El gen RNASEH2 está alterado en más de la mitad de los pacientes con AGS, lo que la convierte en la mutación más común. Pero el síndrome también está asociado con la neuroinflamación que se deriva del aumento de la señalización del interferón tipo 1. El interferón tipo 1 es parte de la respuesta inmunitaria inflamatoria.
«Antes de este trabajo, los investigadores sabían que la enzima RNASEH2 desempeñaba un papel en la reparación del daño del ADN, pero el AGS se consideraba una enfermedad neuroinflamatoria», dijo McKinnon.
St. Los investigadores de Jude desarrollaron un modelo de ratón de AGS para aprender más sobre el proceso de la enfermedad. Los investigadores demostraron que RNASEH2 desempeñaba un papel fundamental en el mantenimiento de la integridad del ADN. Los ratones que carecían de RNASEH2 desarrollaron daño neurológico que reflejaba el AGS humano. Por el contrario, la inhibición del interferón tipo 1 no redujo significativamente los defectos.
«La enzima elimina los ribonucleótidos que se incorporan y dañan el ADN en las células que se dividen rápidamente en el sistema nervioso en desarrollo», dijo McKinnon. «Nuestros datos sugieren que la pérdida de RNASEH2 deja el daño del ADN sin reparar, lo que permite que se acumule y desencadene una neurodegeneración independiente de la neuroinflamación».
RNASEH2 y ATM: una conexión inesperada
Los investigadores también identificaron una conexión inesperada entre RNASEH2 y la enzima ATM. Las mutaciones en ATM causan ataxia telangiectasia, un trastorno neurodegenerativo raro.
Los investigadores demostraron que RNASEH2 y ATM, así como la proteína p53, están en la misma vía y ayudan a mantener la integridad del genoma. La pérdida de RNASEH2 activa ATM para proteger las neuronas en desarrollo del daño del ADN. En este estudio, la inactivación de ambas enzimas empeoró el daño del ADN, la neurodegeneración y la neuroinflamación.
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Cita: Daño acumulado en el ADN relacionado con la neurodegeneración en un trastorno pediátrico raro (2021, 15 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-accumulated-dna-linked-neurodegeneration-rare.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.