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Una enfermedad genética devastadora llamada trastorno por deficiencia de CDKL5 (CDD, por sus siglas en inglés), que ataca en la primera infancia, puede ser significativamente tratable incluso en la edad adulta , sugiere un nuevo estudio de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.
La CDD es causada por la mutación de un gen llamado CDKL5, que se cree que juega un papel importante en el desarrollo adecuado del cerebro durante la niñez. En el estudio, publicado hoy en Journal of Clinical Investigation, los investigadores encontraron pruebas convincentes de que el gen es importante en el cerebro incluso después de la infancia. Cuando desactivaron el gen en ratones adultos sanos, los ratones desarrollaron problemas neurológicos graves como los observados en los ratones que carecen del gen desde el comienzo de la vida. Luego, los científicos intentaron restablecer la actividad del gen CDKL5 en ratones adultos jóvenes que habían sido privados de ella durante su vida temprana y descubrieron que los animales se volvieron en su mayoría normales.
«Una de las grandes preguntas para cualquier enfermedad genética se refiere a la «La curabilidad del trastorno y la extensión de la ventana de tiempo en la que un enfoque terapéutico, como la terapia génica, puede ayudar a los pacientes. De manera alentadora, encontramos evidencia de estos experimentos con ratones de que la CDD es probablemente tratable, incluso después de la infancia», dijo el autor principal Zhaolan «Joe» Zhou, Ph.D., profesor de Genética en Penn.
CDD se encuentra en aproximadamente 1 de cada 40,000 bebés nacidos. El trastorno generalmente se manifiesta dentro de las semanas posteriores al nacimiento e incluye una serie de discapacidades intelectuales y neurológicas, incluidas deficiencias en el movimiento y ataques epilépticos. Los pacientes generalmente usan sillas de ruedas y requieren apoyo con todas las actividades de la vida diaria.
Zhou y sus colegas en 2012 generaron ratones «knockout Cdkl5» en los que Cdkl5 tiene una mutación que destruye la función como la observada en un paciente con CDD. Los investigadores encontraron que los ratones knock-out muestran muchos de los mismos problemas que se observan en la CDD humana. Dado que la CDD se caracteriza por discapacidades neurológicas tempranas y profundas, se desconoce hasta qué punto la CDD sería tratable y, de ser así, el intervalo de tiempo del tratamiento.
En el nuevo estudio, Barbara Terzic, neurocientífica estudiante de posgrado y otros miembros del laboratorio de Zhou investigaron el papel de CDKL5 en ratones después del desarrollo del cerebro. Descubrieron, primero, que el gen está activo en el cerebro del ratón no solo en los primeros años de vida sino durante toda la vida. Luego descubrieron que, en ratones normales y sanos de seis semanas de edad, al comienzo de la edad adulta joven del ratón, la desactivación del gen desencadena la aparición de esencialmente el mismo trastorno similar a CDD que se observa en los ratones knockout para CDKL5 ordinarios, con los cambios cerebrales correspondientes.
«Esto sugiere que CDKL5 tiene un papel indispensable en el cerebro adulto», dijo Zhou.
En otras palabras, las personas con CDD pueden sufrir no solo problemas de desarrollo debido a su déficit de CDKL5 durante la infancia pero también de un déficit continuo de CDKL5 en la edad adulta, un déficit que podría remediarse en adultos mediante un enfoque terapéutico. De hecho, los investigadores descubrieron que cuando silenciaron el gen en ratones, desde la concepción, de modo que los animales desarrollaron las deficiencias similares a las de la CDD y luego volvieron a activar el gen a las seis semanas de edad, las deficiencias similares a las de la CDD desaparecieron en su mayoría. En colaboración con Marc Fuccillo, MD, Ph.D., profesor asistente de Neurociencia en Penn, y su alumna Felicia Davatolhagh, también descubrieron la base fisiológica de la inversión fenotípica en ratones. Estos hallazgos sugieren que la CDD no solo es tratable, sino que también es susceptible de tratamiento incluso después de la niñez.
A los investigadores aún les faltan al menos años para desarrollar una terapia de reemplazo o reactivación de genes para la CDD, un esfuerzo que traería muchos desafíos técnicos, incluidos los formidables obstáculos involucrados en la administración de tratamientos para el sistema nervioso central. Pero los experimentos de Zhou y sus colegas son una «prueba de principio» prometedora de que restaurar un nivel normal de actividad de CDKL5 en la edad adulta puede reducir los signos de la enfermedad.
Zhou y sus colegas realizaron sus experimentos en ratones macho, lo que permitió una análisis más directo, pero ahora están siguiendo con experimentos similares en ratones hembra. Aunque nueve de cada 10 casos de CDD ocurren en mujeres, estos casos femeninos se complican por el hecho de que, en las células femeninas, una copia del cromosoma X se inactiva al azar, un «mosaicismo» que conduce a un análisis incompleto e inherentemente difícil. , pérdida de actividad de CDKL5.
«También estamos planeando observar los efectos de la reactivación de CDKL5 más adelante en la edad adulta en ratones», dijo Zhou.
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Un nuevo informe muestra que las enfermedades raras son más comunes de lo que se pensaba Más información: Barbara Terzic et al, La manipulación temporal de Cdkl5 revela funciones esenciales posteriores al desarrollo y déficits reversibles relacionados con el trastorno por deficiencia de CDKL5, Journal de Investigación Clínica (2021). DOI: 10.1172/JCI143655 Información de la revista: Journal of Clinical Investigation
Proporcionado por la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania Cita: El estudio sugiere una enfermedad genética Trastorno por deficiencia de CDKL5 podría ser tratable después de la infancia (2021, 15 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-genetic-disease-cdkl5-deficiency-disorder.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.