Descubriendo los mecanismos celulares de las enfermedades genéticas de la piel
Inmunotinción de los constituyentes proteicos de la unión adhesiva célula-célula en el desmosoma en biopsias de piel tomadas de un paciente con síndrome SAM que alberga una mutación genética en Dsg1. Los niveles de Dsg1 y su proteína asociada asociada plakoglobina (PG) se restablecen en los bordes celulares después del tratamiento con ustekinumab. Crédito: Universidad de Northwestern
Los investigadores de Northwestern Medicine han descubierto un mecanismo novedoso que vincula una molécula de adhesión intercelular con enfermedades genéticas inflamatorias de la piel, según hallazgos publicados en el Journal of Clinical Investigation.
El estudio, dirigido por Kathleen Green, Ph.D., Joseph L. Mayberry, Sr., Profesor de Patología y Toxicología y profesor de Dermatología, sugiere que la deficiencia de Desmoglein-1 (Dsg1) da como resultado un gen inflamatorio firma que se observa en pacientes diagnosticados con enfermedades de la piel como la psoriasis y puede ser un objetivo terapéutico prometedor.
Dsg1 es una cadherina, una molécula de adhesión de célula a célula y un componente clave del desmosoma, un complejo que ayuda a los tejidos a resistir los estresores mecánicos y ambientales. Dsg1 se expresa exclusivamente dentro de las capas superiores de la capa más externa de la piel, la epidermis.
El trabajo anterior sugiere que las mutaciones en Dsg1 y, en última instancia, su pérdida de función están asociadas con inflamación crónica y la manifestación de lesiones cutáneas y alergias Sin embargo, se desconocían los mecanismos intracelulares precisos que causan esta deficiencia.
Para descubrir estos mecanismos, los investigadores utilizaron métodos de edición de genes para eliminar Dsg1 de los genomas de ratones. Luego, los perfiles de expresión génica de los ratones se compararon con los perfiles de pacientes con dermatitis severa, alergias múltiples y síndrome de desgaste metabólico (SAM), una enfermedad genética rara de la piel causada por la deficiencia de Dsg1 que resulta en un engrosamiento severo de la piel y aumento inflamación.
El equipo encontró similitudes entre los perfiles genéticos de los ratones y los pacientes, específicamente una firma inflamatoria IL-17/IL-23 compartida y una adhesión intercelular deteriorada causada por la pérdida de Dsg1 en la superficie de las células. en la epidermis. La IL-17 es secretada por las células T involucradas en la respuesta inflamatoria del cuerpo. Esta firma inflamatoria también fue similar a la observada en pacientes con psoriasis, encontraron los autores.
Para demostrar aún más la relevancia de sus hallazgos in vivo, dos pacientes con deficiencia de Dsg1 con síndrome SAM fueron tratados con ustekinumab, un inmunosupresor Medicamento comúnmente recetado para tratar la psoriasis. El fármaco inhibe la actividad de las citoquinas IL-12/IL-23, que está involucrada en la respuesta inflamatoria del cuerpo. Después de 10 meses de tratamiento, ambos pacientes experimentaron una mejora significativa de las lesiones cutáneas preexistentes.
«Solo hemos comenzado a rascar la superficie y ahora estamos interesados en saber cuánto Dsg1 podría estar jugando un papel en otras enfermedades de la piel», dijo Lisa Godsel, ’97 Ph.D., profesora asistente de investigación de Patología, Dermatología y coautora principal del estudio.
Como mínimo, la expresión Dsg1 podría servir como un biomarcador que puede usarse para mejorar el tratamiento de enfermedades genéticas de la piel, agregó Godsel. Además, un tratamiento tópico que pueda ayudar a aumentar la expresión de Dsg1 en la piel cambiaría las reglas del juego en el tratamiento de estas enfermedades.
«Si realmente podemos mejorar la expresión de Dsg1, podríamos abordar todas estas enfermedades que tienen una disminución de Dsg1», dijo Green.
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Nuevos mecanismos moleculares identificados en la inflamación crónica de la piel Más información: Lisa M. Godsel et al, Implicaciones traslacionales de la inflamación sesgada por Th17 debido a la deficiencia genética de un sensor de estrés de cadherina , Revista de Investigación Clínica (2021). DOI: 10.1172/JCI144363 Información de la revista: Journal of Clinical Investigation
Proporcionado por la Universidad Northwestern Cita: Descubrimiento de mecanismos celulares de enfermedades genéticas de la piel (2022, 12 de enero) recuperado 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-uncovering-celular-mechanisms-genetic-skin.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.