Fig. 1: Las neuronas VMHvl son sensibles a los estrógenos y mantienen el gasto de energía en ratones hembra adultos. Crédito: DOI: 10.1038/s41586-021-04010-3
Los científicos saben desde hace un siglo que las hembras se vuelven más activas justo cuando están a punto de ovular, un comportamiento que evolucionó para mejorar sus posibilidades de aparearse cuando son fértiles. .
Ahora, un equipo de UC San Francisco ha identificado las neuronas específicas y la vía de señalización que hacen que las hembras sexualmente receptivas de muchas especies corran en este momento crítico. El trabajo se realizó en ratones, pero los investigadores esperan que se confirme en humanos, ya que el comportamiento está relacionado con un aspecto tan fundamental de la vida.
«¿Por qué quieres levantarte y moverte?» preguntó Holly Ingraham, Ph.D., profesora de Fisiología Molecular de Herzstein en UCSF y autora principal del estudio publicado en Nature. «Bueno, si activas el circuito en estas neuronas, tal vez sea por eso».
El descubrimiento también ilumina lo que sucede en la menopausia, ya que la pérdida de estrógeno interrumpe este circuito de actividad, y tanto las hembras de ratón como las humanas se vuelven más sedentarios, aumentan de peso y desarrollan trastornos metabólicos como la diabetes tipo 2. Y ofrece la posibilidad de un nuevo tipo de tratamiento para la menopausia que elude el estrógeno y reactiva el circuito con la tecnología CRISPRa.
«A medida que descubramos qué hace el estrógeno en el cerebro, probablemente descubriremos más de sus beneficios», dijo Ingraham. «Esta es solo un área del cerebro y tiene un efecto poderoso. También nos gustaría saber más sobre otros circuitos del cerebro que afectan el bienestar y la cognición».
Cuando los baños de estrógeno el cerebro, interactúa con el receptor de estrógeno (ER) para activar un gen llamado Mc4r. Esto produce receptores de melanocortina-4 (MC4R) en la superficie de las neuronas sensibles al estrógeno en una parte del cerebro llamada núcleo hipotalámico ventromedial ventrolateral (VMHvl) que regula cómo se usa la energía en las mujeres adultas.
El El equipo de estudio creó un mapa preciso de dónde se unen las proteínas al ADN, utilizando tecnología establecida en el cerebro de un ratón vivo por la coautora principal Jessica Tollkuhn, Ph.D., profesora asistente en el Laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York. La técnica, denominada CUT&RUN o escisión bajo objetivos y liberación mediante nucleasa, identificó dos sitios donde el ER se une a Mc4r para regular su actividad, estableciendo así un vínculo claro entre el receptor hormonal y el gen.
Para su sorpresa , el equipo también descubrió que las neuronas VMHvl activadas por este circuito se proyectan en una parte del hipocampo equipada con «células de velocidad» que controlan la velocidad con la que se mueve el ratón. Las neuronas también se proyectan en una región del cerebro posterior que media la receptividad sexual y la actividad física.
El gen en el centro de este circuito, Mc4r, es bien conocido por su papel en la regulación de la energía, el apetito y el peso. en mujeres adultas, y las formas mutadas del gen causan obesidad que es particularmente grave en las mujeres.
El receptor MC4R también es el objetivo de la bremelanotida, que se comercializa bajo el nombre de marca Vyleesi para tratar una afección denominada , trastorno generalizado del deseo sexual hipoactivo (HSDD, por sus siglas en inglés) en mujeres premenopáusicas.
Para asegurarse de que las neuronas realmente estaban haciendo que los ratones fueran más activos, los investigadores utilizaron una técnica quimiogenética llamada DREADD (Receptores de diseño activados exclusivamente por drogas de diseño) hacer que las neuronas VMHvl expresen un receptor que solo puede ser activado por un químico inofensivo agregado a su agua.
Cuando sus neuronas VMHvl fueron estimuladas de esa manera, tanto los ratones machos como las hembras se volvieron más activos, y las hembras perdido nea sólo el 10 por ciento de su peso corporal después de 24 horas de administración continua. La inhibición de estas neuronas tuvo el efecto contrario, haciendo que las hembras fueran más sedentarias.
Lo mismo sucedió en los ratones hembra que carecían de ovarios y habían recibido una dieta rica en grasas. Una sola instancia de estimulación DREADD revirtió los efectos metabólicos dañinos tanto del agotamiento de estrógenos como de la obesidad inducida por la dieta. La administración a largo plazo hizo que los ratones obesos adelgazaran drásticamente y mejoró su salud metabólica general.
El equipo también usó CRISPRa, una técnica que regula al alza la expresión génica sin cambiar el gen en sí, para aumentar la actividad de Mc4r. Tanto los ratones machos como las hembras se volvieron más activos, pero los efectos fueron más fuertes en las hembras y sus huesos se volvieron más gruesos. Sin embargo, no perdieron peso, muy probablemente porque también comieron más.
«Estos datos son emocionantes no solo porque resaltan el papel clave de Mc4r en estas neuronas que promueven la actividad, sino porque también sugieren cómo las herramientas de terapia génica podrían adaptarse para apuntar a factores ventajosos aguas abajo de la señalización de estrógenos», dijo el primer autor William Krause, Ph.D., investigador del Departamento de Farmacología Celular y Molecular de la UCSF.
El beneficio Los resultados se suman al debate sobre la terapia de reemplazo hormonal para los síntomas de la menopausia. Muchos médicos dejaron de recetarlo después de que un influyente estudio de 2002 descubriera que aumentaba ligeramente el riesgo de cáncer de endometrio y de mama, así como de coágulos de sangre y accidente cerebrovascular.
Pero Ingraham dijo que vale la pena revisarlo de nuevo.
«El estrógeno tiene un efecto profundo en el comportamiento y puede marcar una diferencia en su bienestar», dijo. «Al menos averigüemos qué está haciendo, para que tal vez podamos evitarlo y obtener esos efectos positivos del estrógeno de otra manera, con otro fármaco, otro objetivo. tener lo que te hace sentir mejor». Por eso me apasiona tanto esta investigación».
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La investigación proporciona nuevos conocimientos sobre la menopausia y el aumento de peso Más información: William C. Krause et al, El estrógeno activa la señalización cerebral MC4R para impulsar la actividad física en ratones hembra, Nature ( 2021). DOI: 10.1038/s41586-021-04010-3 Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de California, San Francisco Cita: Los científicos mapean el circuito cerebral que impulsa la actividad en mujeres fértiles (2021, 14 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-scientists-brain-circuit-fertile-females.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.