La inyección de ARNm similar a una vacuna se puede usar para producir células CAR T en el cuerpo
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Una inmunoterapia experimental puede reprogramar temporalmente las células inmunitarias de los pacientes para atacar un objetivo específico mediante una sola inyección de ARN mensajero (ARNm), similar a las vacunas COVID-19 basadas en ARNm, según un nuevo estudio de investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.
Los investigadores, cuyo trabajo se publica hoy en Science, demostraron el nuevo enfoque con una preparación de ARNm que reprograma las células T, un tipo poderoso de célula inmunitaria, para atacar a las células de fibroblastos del corazón. La insuficiencia cardíaca a menudo es impulsada en parte por estas células de fibroblastos, que responden a la lesión e inflamación del corazón mediante la sobreproducción crónica de material fibroso que endurece el músculo cardíaco, lo que afecta la función cardíaca, una afección llamada fibrosis. En experimentos en ratones que modelan la insuficiencia cardíaca, la reducción de fibroblastos cardíacos causada por las células T reprogramadas condujo a una reversión dramática de la fibrosis.
«La fibrosis es la base de muchos trastornos graves, que incluyen insuficiencia cardíaca, enfermedad hepática y insuficiencia renal, y esta tecnología podría convertirse en una forma escalable y asequible de abordar una enorme carga médica», dijo el autor principal Jonathan A. Epstein, MD, director científico de Penn Medicine y vicedecano ejecutivo y profesor William Wikoff Smith de Investigación Cardiovascular en la Escuela de Medicina Perelman. «Pero el avance más notable es la capacidad de diseñar células T para una aplicación clínica específica sin tener que sacarlas del cuerpo del paciente».
La nueva técnica se basa en el receptor de antígeno quimérico (CAR) T tecnología celular, que, hasta ahora, ha requerido la recolección de células T de un paciente y su reprogramación genética en el laboratorio para reconocer marcadores en tipos específicos de células en el cuerpo. Estas células T especialmente dirigidas pueden luego multiplicarse utilizando técnicas de cultivo celular y reinfundirse en el paciente para atacar un tipo de célula específico. La primera terapia de células CAR T fue desarrollada por investigadores del Penn and Children’s Hospital of Philadelphia y aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. en 2017 para su uso contra ciertas leucemias y luego aprobada para el linfoma que surge de las células inmunitarias llamadas células B.
Aunque la tecnología de células CAR T se usa actualmente principalmente para tratar cánceres, con resultados espectaculares en muchos casos que de otro modo no tendrían esperanza, sus desarrolladores han imaginado durante mucho tiempo aprovechar el enfoque para otras enfermedades. De hecho, Epstein y sus colegas demostraron en un estudio de 2019 que el enfoque estándar de células CAR T puede usarse para atacar fibroblastos cardíacos hiperactivos y restaurar la función cardíaca en un modelo de insuficiencia cardíaca en ratones.
Sin embargo, este estándar CAR T la estrategia celular sería problemática cuando se dirigiera contra la insuficiencia cardíaca u otras enfermedades fibróticas en humanos. Los fibroblastos tienen una función normal e importante en el cuerpo, especialmente en la cicatrización de heridas. Las células CAR T que se reprograman genéticamente para atacar a los fibroblastos podrían sobrevivir en el cuerpo durante meses o incluso años, suprimiendo la población de fibroblastos y afectando la cicatrización de heridas durante todo ese tiempo.
Por lo tanto, en el nuevo estudio, Epstein y sus colegas idearon una técnica para un tipo de terapia de células T CAR más temporal y controlable, y mucho más simple desde el punto de vista del procedimiento. Diseñaron ARNm que codifica un receptor de células T dirigido a fibroblastos activados y encapsularon el ARNm dentro de diminutas nanopartículas lipídicas (LNP) con forma de burbuja que están cubiertas de moléculas que se alojan en las células T. Esa tecnología también es crucial para las vacunas de ARNm contra el COVID-19 que ahora se utilizan en todo el mundo.
«La tecnología de células T con CAR estándar implica modificar las células T de los pacientes fuera del cuerpo, lo cual es costoso y difícil de escalar para enfermedades comunes o para su uso en países menos ricos», dijo el coautor del estudio Drew Weissman, MD, Ph.D., profesor de investigación de vacunas de la familia Roberts en Penn. «Producir células CAR T funcionales dentro del cuerpo amplía en gran medida la promesa de la plataforma mRNA/LNP».
Inyectadas en ratones, las moléculas de mRNA encapsuladas son absorbidas por las células T y actúan como moldes para la producción de el receptor dirigido a fibroblastos, reprogramando efectivamente las células T para atacar a los fibroblastos activados. Sin embargo, esta reprogramación es muy temporal. Los ARNm no se integran en el ADN de las células T y sobreviven dentro de las células T solo unos días, después de lo cual las células T vuelven a la normalidad y ya no se dirigen a los fibroblastos.
Los científicos descubrieron que, a pesar de esta breve duración de actividad, las inyecciones del ARNm en ratones que modelan la insuficiencia cardíaca reprogramaron con éxito una gran población de células T de ratón, lo que provocó una reducción importante de la fibrosis cardíaca en los animales y una restauración del tamaño y la función del corazón en su mayoría normales sin evidencia de actividad antifibroblástica continua. Actividad de las células T una semana después del tratamiento.
Los investigadores continúan probando esta tecnología de células T CAR transitorias basadas en ARNm, con la esperanza de comenzar eventualmente los ensayos clínicos.
Junto con Epstein y Weissman, los otros coautores correspondientes son Haig Aghajanian, Ph.D., vicepresidente de investigación en Capstan Therapeutics y profesor asistente adjunto de cardiología en Penn; y Hamideh Parhiz, PharmD, Ph.D., profesor asistente de investigación de medicina en Penn. Joel Rurik, el autor principal, es Ph.D. candidato en el laboratorio de Epstein.
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Los investigadores encuentran un subconjunto de fibroblastos cardíacos involucrados en la inflamación cardíaca bajo estrés Más información: Joel Rurik et al, Células CAR T producidas in vivo para tratar lesiones cardíacas, Science (2022) ). DOI: 10.1126/ciencia.abm0594. www.science.org/doi/10.1126/science.abm0594
Torahito A. Gao et al, Células T para reparar un corazón roto, Science (2022). DOI: 10.1126/science.abn0851 Información de la revista: Science