Mapeando los efectos de la variación genética, una letra a la vez
JT Neal, miembro fundador del comité ejecutivo de la Alianza AVE. Crédito: Allison Dougherty, Broad Communications
En las dos décadas transcurridas desde que se secuenció por primera vez el genoma humano, los científicos han aprendido mucho sobre cómo se organiza el genoma y qué tan grande es su variación entre personas de todo el mundo. Una mejor visión de cómo esa variación genética influye en los rasgos o el riesgo de enfermedad podría conducir a nuevas formas de diagnosticar y tratar enfermedades, pero llegar allí requerirá una gran cantidad de datos sobre cómo esas diferencias de ADN alteran el funcionamiento de las proteínas y las células.
A través de un proyecto conocido como Atlas of Variant Effects (AVE), lanzado a fines de 2020, investigadores de todo el mundo planean estudiar sistemáticamente el impacto de la variación en el genoma utilizando métodos a gran escala. Su objetivo es generar un mapa de alta resolución de todas las variantes genéticas posibles y sus efectos sobre la función y la fisiología de las proteínas. El mapa podría ayudar a mejorar el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades humanas, especialmente a través de enfoques de medicina de precisión, y respaldar estudios de genes, productos genéticos y su regulación.
Para obtener más información sobre AVE, hablamos con JT Neal , un líder de grupo sénior en el Broad Institute of MIT y Harvard que dirige el proyecto Variant-to-Function en el Broad’s Cancer Program. Su laboratorio en el Broad se centra en el desarrollo de tecnología para estudiar la variación genética, incluidas las tecnologías unicelulares y la obtención de imágenes. Neal es miembro fundador del comité ejecutivo de AVE Alliance, cuyos miembros incluyen a casi 200 científicos y médicos de más de 10 países. Los miembros del comité están trabajando juntos para lanzar el proyecto y guiar a sus colaboradores hacia sus ambiciosos objetivos.
¿Qué es Atlas of Variant Effects Alliance?
La Alianza AVE es una comunidad internacional de investigadores , analistas, médicos, pacientes y financiadores que deseen obtener más información sobre cómo la diversidad genética determina quién se enferma y quién se mantiene saludable. También queremos saber cómo lo hace bajo ciertas condiciones, como la exposición a patógenos o en el desarrollo de cáncer. La Alianza AVE ayudará a los laboratorios con ideas afines a unirse, comprometerse con las partes interesadas y los financiadores, y decidir qué genes son la prioridad más alta a seguir.
La alianza está involucrando y uniendo a una comunidad de investigadores de genómica que utilizan técnicas nuevas y poderosas para crear todos los cambios posibles de aminoácidos en cada posición de una proteína, conocidas como mutagénesis de saturación o exploración mutacional profunda. Luego, los investigadores utilizarán ensayos de laboratorio y modelos computacionales para observar los efectos de esas variantes en la función de la proteína. Integraremos estos datos en un atlas que describa el panorama de estos efectos variantes, que se compartirá libremente con la comunidad investigadora.
Queremos hacer todo esto con datos cuidadosamente examinados. Uno de los objetivos principales de la alianza es estandarizar los métodos para realizar experimentos y analizar y compartir datos, de modo que todos podamos beneficiarnos del trabajo realizado por los miembros de la comunidad en todo el mundo.
¿La Alianza AVE se centra en estudiar cualquier ¿Enfermedades específicas?
La alianza es independiente de la enfermedad. Si bien nos encantaría estudiar todas las variantes en las partes del genoma que codifican proteínas y no codifican proteínas, AVE fue iniciado por científicos interesados en las técnicas de mutagénesis de saturación para generar variantes de codificación de proteínas. Por esta razón, primero nos enfocaremos en las enfermedades causadas por mutaciones en las regiones del genoma que codifican proteínas, especialmente el cáncer y las enfermedades mendelianas raras que son causadas por un solo defecto genético con grandes efectos en la fisiología.
¿Cuáles son los objetivos de AVE?
Nuestro objetivo final y más ambicioso es un mapa de resolución de nucleótidos del genoma humano, con información sobre el impacto de todos los cambios posibles en cada letra del ADN. En el camino hacia ese objetivo, esperamos producir un mapa de resolución de nucleótidos que incluya todos los genes codificadores de proteínas.
Esperamos tener el máximo impacto en la salud humana lo más rápido posible, por lo que en el corto plazo plazo, digamos en los próximos cinco a diez años, nos limitaremos a los genes ya asociados con la enfermedad.
Una de nuestras primeras tareas es producir y publicar un libro blanco (actualmente disponible como preimpresión manuscrito) que describe un conjunto de recomendaciones para los investigadores de la alianza. Elegiremos aproximadamente 100 genes prioritarios relacionados con enfermedades para abordarlos primero e identificaremos formas de evaluar comparativamente los ensayos funcionales desarrollados por diferentes grupos. Nuestra esperanza es que las tecnologías continúen mejorando para que los laboratorios individuales puedan realizar estos experimentos y contribuir al atlas, no solo los grandes institutos.
Y continuaremos expandiendo nuestra comunidad, incorporando socios clínicos como médicos. , proveedores de atención médica y socios de la industria. A medida que construimos el atlas, desarrollamos ensayos y acumulamos datos, queremos tener usuarios finales que puedan confiar y beneficiarse de lo que hemos construido.
¿Cuáles son algunos de los desafíos que enfrentará la Alianza AVE?
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Generar una biblioteca de todas las variantes posibles de una proteína solía ser la parte realmente difícil, pero hemos visto grandes avances con técnicas, como MITE-seq desarrollado en Broad Technology Labs, que ahora permite a los laboratorios construir estas bibliotecas ellos mismos, o incluso comprarlas directamente a una empresa. Ahora, la parte difícil es desarrollar ensayos para leer la función de las proteínas codificadas por esas bibliotecas.
Los ensayos que miden si una célula muere o crece más rápido o más lento son fáciles de ejecutar, escalables y económicos. . Pero necesitamos pruebas de laboratorio para la función de las proteínas que sean más relevantes para la fisiología y las enfermedades humanas.
Tomemos como ejemplo la gota. Sabemos que hay variantes genéticas que pueden afectar el metabolismo de las purinas, lo que puede aumentar el riesgo de desarrollar la enfermedad, y uno podría imaginarse construir un ensayo de laboratorio funcional para encontrar estas variantes. Pero está menos claro cómo se diseñaría un ensayo para vincular estas variantes con un síntoma de enfermedad, como la inflamación de la articulación del dedo gordo del pie. Conectar variantes genéticas con funciones a nivel de organismo es uno de los mayores desafíos que enfrentamos. A través de la alianza, abordaremos preguntas como esta y confiaremos en nuestra experiencia colectiva para encontrar soluciones escalables.
Una vez que se construya el atlas, ¿cómo pueden usarlo otros?
Un investigador podría extraer un gen, una región codificante o una secuencia de proteína que le interese y ver, en cada sitio de esta secuencia, cuál sería la consecuencia funcional de las diferentes alteraciones.
El atlas puede ser útil en futuras aplicaciones de medicina de precisión. Podría ayudarnos a identificar un medicamento contra el cáncer que ayudaría a curar el tumor de un paciente, porque sabremos cómo las mutaciones particulares del paciente ayudan a que las células cancerosas crezcan y se propaguen. El atlas puede ayudar a los médicos a decidir qué medicamento administrar a cada paciente o qué medicamento evitar para evitar efectos secundarios innecesarios o pérdida de tiempo.
Si podemos generar un atlas de una calidad increíblemente alta, tal vez podamos capaz de usarlo para ayudar a predecir el riesgo de enfermedad de un paciente en función de sus alteraciones genéticas, con aplicaciones potenciales en el asesoramiento genético y prenatal. Sin embargo, la carga de la prueba para la intervención preventiva suele ser muy alta.
¿Qué objetivos ha logrado la Alianza AVE hasta ahora y hacia dónde se dirige ahora?
Desde nuestro inicio reunida el verano pasado, la Alianza AVE ha reunido un conjunto de flujos de trabajo paralelos que serán responsables de lograr nuestros objetivos en áreas clave mediante el establecimiento de estándares, el suministro de herramientas y la difusión de información.
Hemos creado Outreach, Diversity y el Comité de Inclusión para facilitar las alianzas entre la alianza y las comunidades de partes interesadas. Fuimos coanfitriones del Simposio anual de escaneo mutacional, que fue virtual este año y que (con suerte) se llevará a cabo en persona en Toronto el próximo año. También nos hemos involucrado en actividades de desarrollo de la comunidad mediante la creación de una serie de canales de Slack de la alianza y el lanzamiento de un club de revistas AVE para que los aprendices compartan su trabajo.
En el futuro, esperamos seguir haciendo crecer nuestra comunidad, así como para expandir nuestro compromiso con otras grandes comunidades genómicas como la Alianza Global para la Genómica y la Salud (GA4GH) y la Alianza Internacional de Enfermedades Comunes (ICDA), así como para identificar nuevas oportunidades de financiación para apoyar proyectos alineados con AVE. Nuestro informe técnico se encuentra actualmente en revisión y, con suerte, se publicará a principios del próximo año.
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Por qué algunas personas pueden correr un mayor riesgo de deficiencia de folato Proporcionado por Broad Institute of MIT y Harvard Cita: Mapeo de los efectos de la variación genética, una letra a la vez ( 2021, 14 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-effects-genetic-variation-letter.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.