La variante genómica puede predecir la cardiotoxicidad de la quimioterapia
Expresión de la proteína SLC28A3 en cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas por humanos. Crédito: Northwestern University
Un equipo de investigadores ha descubierto una variante genómica que puede ayudar a los médicos a predecir qué pacientes experimentarán cardiotoxicidad por un fármaco de quimioterapia ampliamente utilizado, según un estudio de Northwestern Medicine publicado en Circulation.
Los hallazgos subrayan la importancia de identificar biomarcadores genómicos predictivos confiables y su potencial para mejorar el curso de los planes de tratamiento y los resultados generales de los pacientes, según Paul Burridge, Ph.D., profesor asistente de farmacología y autor principal del estudio.
«Esta es una buena noticia para los pacientes porque potencialmente podemos predecir qué pacientes tienen más o menos probabilidades de experimentar cardiotoxicidad y modificar su tratamiento en consecuencia», dijo Burridge, quien también es miembro del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University.
La doxorrubicina, un fármaco de quimioterapia con antraciclina, se utiliza principalmente como última línea de defensa para pacientes diagnosticados con cáncer, con mayor frecuencia cánceres pediátricos y cánceres de mama, que no tienen otro tratamiento de quimioterapia. opciones.
Si bien el fármaco ha demostrado su eficacia para retardar el crecimiento de las células cancerosas, alrededor del 10 por ciento de los pacientes experimentarán algún tipo de cardiotoxicidad por el fármaco, que varía desde una reducción en la fracción de eyección, qué tan bien bombea sangre el ventrículo izquierdo del corazón hasta la insuficiencia cardíaca, incluida la necesidad de un trasplante de corazón.
«Lamentablemente, estos pacientes con antecedentes de cáncer no son necesariamente buenos candidatos para ser seleccionados para un trasplante de corazón», dijo Burridge.
Para identificar por qué la doxorrubicina causa cardiotoxicidad en solo una fracción de estos pacientes, Burridge y sus colaboradores usaron trabajos previos que sugerían que una variante en el gen SLC28A3 estaba asociada estadísticamente con la cardiotoxicidad de la doxorrubicina para impulsar su estudio actual.
La proteína SLC28A3 también se conoce como un transportador de captación que lleva medicamentos a las células cancerosas y solo se expresa en los cardiomiocitos, células especializadas que ayudan al corazón a contraerse, según Burridge.
Con este conocimiento en la mano, los investigadores diseñaron cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC) de seis pacientes pediátricos. La mitad de estos pacientes tenían la variante SLC28A3 y todos los pacientes habían sido tratados con doxorrubicina.
Usando cardiomiocitos derivados de hiPSC, los investigadores encontraron que las células de los pacientes que tenían la variante SLC28A3 experimentaron menos cardiotoxicidad por el fármaco de quimioterapia.
La eliminación de SLC28A3 en las líneas celulares también demostró una reducción de la cardiotoxicidad. Sin embargo, los investigadores también encontraron que la variante SLC28A3 era una mutación sinónima y no cambiaba la proteína, lo que sugiere que otra variante genómica era la responsable.
Luego, los investigadores desarrollaron una metodología simple de secuenciación de genes utilizando Nanopore. Secuenciación de ADN e identificó una nueva variante genómica en SLC28A3 llamada s11140490 que se localizó mediante ARN no codificante largo, lo que tuvo un impacto directo en la expresión del gen SLC28A3.
Simplemente examinando a los pacientes para detectar esta variante, dijo Burridge, los médicos podrían ser capaz de predecir qué pacientes estarán protegidos de la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina. El estudio también establece un modelo para evaluar qué tan bien transportan la doxorrubicina a los cardiomiocitos medicamentos clínicamente aprobados, según Burridge.
Usando este modelo, el equipo de Burridge encontró que el fármaco desipramina, un antidepresivo tricíclico, inhibía el transporte de doxorrubicina en los cardiomiocitos.
Al estudiar modelos de ratones tratados con desipramina y luego con doxorrubicina, los investigadores encontraron que la cardiotoxicidad en los ratones se redujo casi a la mitad.
«La desipramina ya es un aprobado, lo que significa que el camino hacia el uso clínico de esta terapia es mucho más corto», dijo Burridge.
Burridge dijo que su equipo ahora está colaborando con el Lurie Cancer Center para comenzar a probar la eficacia de la desipramina en ensayos clínicos. , así como para confirmar que no hay problemas con la reducción de la eficacia de la quimioterapia.
«Reducir la cardiotoxicidad que solo ocurre en el 10 por ciento de las personas hasta el 5 por ciento es bastante difícil de probar y necesitamos un muchos pacientes, pero estamos muy emocionados acerca de cómo avanzará», dijo Burridge.
Explore más
Algunos efectos secundarios de la quimioterapia causados por una sola mutación podrían prevenirse Más información: Tarek Magdy et al, Identificación de variantes genómicas transportadoras de fármacos e inhibidores que protegen contra la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina , Circulación (2021). DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055801 Información de la revista: Circulación
Proporcionado por la Universidad Northwestern Cita: La variante genómica puede predecir la cardiotoxicidad de la quimioterapia (2022, 4 de enero) consultado el 29 Agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-genomic-variant-cardiotoxicity-chemotherapy.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.