Estructuras secundarias en el ADN están asociadas con el cáncer
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Un nuevo estudio sobre el cáncer informa que el ADN que se manifiesta como pliegues en forma de nudos y los terceros peldaños entre las dos hebras del ADN pueden impulsar el desarrollo del cáncer, y una importante enzima reguladora podría asociarse con la formación de estas estructuras inusuales.
Científicos de Northwestern Medicine y el Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI) han descubierto que la pérdida de enzimas TET, una familia de enzimas cruciales para eliminar las marcas de metilación del ADN, está asociada con el linfoma de células B. La actividad reducida de las enzimas TET es común en muchos cánceres diferentes. La comprensión de los mecanismos detrás del desarrollo del cáncer tras la pérdida de la función TET puede abrir la puerta a nuevas estrategias de tratamiento farmacológico para atacar múltiples tipos de cáncer.
La investigación se publicó recientemente en la revista Nature Immunology.
Investigaciones anteriores demostraron que mutaciones específicas en las células cancerosas pueden provocar la pérdida de la función TET en pacientes con cánceres de la sangre y cánceres sólidos, lo que provoca retrasos en la comunicación celular. Estudios anteriores también identificaron inestabilidades genómicas como roturas de doble cadena en el código de ADN en células cancerosas.
Hasta ahora, las dos características peligrosas de las células no se habían relacionado.
Extraño, aparecen estructuras inusuales en el ADN
Vipul Shukla, profesor asistente de biología celular y del desarrollo en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, junto con Anjana Rao, profesora en el Centro LJI de Inmunoterapia contra el Cáncer, y Daniela Samaniego- Castruita, estudiante de posgrado de la Universidad de California en San Diego, esperaba explorar una posible forma en que la deficiencia de TET y la inestabilidad genómica pueden estar conectadas.
«La pérdida de la función TET ocurre en el cáncer; la inestabilidad genómica ocurre en el cáncer», Shukla dijo. «La inestabilidad genómica también ocurre en las células deficientes en TET. Lo que descubrimos fue que la regulación alterada de las estructuras secundarias del ADN podría ser la razón por la que estos dos eventos se relacionan entre sí».
El científico eliminó primero dos tipos de enzimas TET (TET2 y TET3) en células B maduras de ratones. Un tipo de glóbulo blanco, las células B producen anticuerpos para que el sistema inmunitario proteja nuestro cuerpo de infecciones. Según Shukla, la eliminación de las enzimas TET tuvo enormes implicaciones en la homeostasis de las células B y comenzaron a aparecer inestabilidades genómicas.
«Los ratones deficientes en TET desarrollaron linfoma y observamos un aumento en las marcas asociadas con la genómica». inestabilidad, como rupturas de doble cadena», dijo Samaniego-Castruita.
Luego, el equipo buscó pistas sobre lo que estaba sucediendo a nivel molecular mediante la realización de un análisis genómico y descubrió que sin TET2 y TET3, estructuras llamadas G-quadruplexes y R-loops comenzaron a ensuciar el ADN de las células B.
Por lo general, el ADN parece dos rieles de tren paralelos. A medida que las proteínas se mueven a lo largo de la pista y leen y comunican el código, separan las pistas ligeramente. Pero ambas estructuras de ADN parecían dificultar que la célula leyera el código de ADN. Los bucles R, hechos de ARN, se deslizaron como un tercer riel en el ADN, y los cuádruplex G aparecieron como nudos en los rieles exteriores, lo que dificulta que los hilos originales se «descompriman».
Según Shukla, las estructuras hacen que los sitios de ADN sean muy frágiles y frágiles.
«Funcionan como impedimentos en el ADN y, si no se resuelven correctamente, provocan inestabilidad genómica», dijo Shukla. «Este estudio nos ilustró que al menos una de las razones por las que las células con deficiencia de TET tienen más inestabilidad genómica podría deberse a la acumulación de estas estructuras».
Comprender cómo interactúan las peligrosas inestabilidades genómicas y las reveladoras mutaciones de TET trae un paso más cerca de comprender las neoplasias malignas de células B.
Retrasar el desarrollo del linfoma de células B
Shukla dijo que quería saber por qué aparecieron las estructuras en primer lugar porque luego su equipo podría aprender más sobre cómo evitar que se formen. Buscaron una enzima reguladora llamada DNMT1 que parecía cambiar en respuesta a los niveles de TET.
En las células B deficientes en TET, los niveles de DNMT1, proteínas que ayudan a mantener la metilación del ADN, eran más altos. La metilación del ADN es una marca reguladora importante en el genoma que normalmente eliminan las enzimas TET.
El equipo quería ver si la eliminación de la proteína DNMT1 en las células B con deficiencia de TET restauraría el equilibrio de G-quadruplex y Estructuras de bucle R.
Sorprendentemente, la eliminación de DNMT1 se relacionó con un marcado retraso en el desarrollo de linfomas de células B agresivos. Como se esperaba, también se asoció con niveles reducidos de G-quadruplex y R-loops.
Los investigadores planean explorar más a fondo los efectos de las enzimas TET y creen que la regulación de G-quadruplex y R-loops puede ser una de las muchas formas en que las enzimas TET controlan la estabilidad genómica. En el futuro, los hallazgos del artículo podrían usarse para ayudar a pacientes de todos los tipos de cáncer.
El laboratorio de Shukla finalmente espera ver cómo los medicamentos pueden estabilizar las estructuras anormales y funcionar como un tratamiento eficaz para las células malignas en muchos cánceres Shukla dijo que hay mucho potencial y mucho más que aprender.
«Las estructuras son como cajas negras», dijo Shukla. «Porque normalmente, cuando piensas en el ADN, piensas en un código lineal con cuatro letras. Pero esto te pide que pienses no solo en la secuencia en sí, sino también en la forma en que el ADN puede plegarse en conformaciones alternativas además de la doble hélice. Este estudio arroja luz sobre un nuevo aspecto de la biología del genoma».
Recientemente se unió a Northwestern de LJI, Shukla y su laboratorio se enfocan en estudiar conformaciones estructurales alternativas en el ADN.
Los autores adicionales del estudio incluyen a Zhen Dong, Edahi Gonzalez-Avalos, Qingqing Yan and Kavitha Sarma.
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Proteínas TET: los agentes dobles en la metilación del ADN previenen el cáncer catastrófico Más información: Vipul Shukla et al, La deficiencia de TET perturba la homeostasis de las células B maduras y promueve la oncogénesis asociada con la acumulación de G -estructuras quadruplex y R-loop, Nature Immunology (2021). DOI: 10.1038/s41590-021-01087-w Información de la revista: Nature Immunology
Proporcionado por Northwestern University Cita: Las estructuras secundarias en el ADN están asociadas con el cáncer (2022 , 3 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-secondary-dna-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.