Terapia génica dirigida directamente a los pulmones
Ilustración de una nanopartícula lipídica rodeada de proteínas plasmáticas. Crédito: Min Qiu
Los investigadores de Tufts están construyendo una reputación de precisión en la administración de fármacos. Sus herramientas: diminutas nanopartículas basadas en lípidos (LNP) ajustadas para adherirse a tejidos, órganos e incluso tipos de células específicos dentro del cuerpo. Su última creación: LNP que llevan instrucciones genéticas directamente a los pulmones.
Incluso si no ha oído hablar de las LNP antes, es posible que ya haya recibido una inyección con ellas recientemente. La entrega de LNP tuvo su primer debut de gran éxito en las dos principales vacunas COVID-19 basadas en ARNm.
La El equipo de ingeniería de Tufts ha tomado la tecnología LNP existente y la ha diseñado para que sea aplicable a una gama mucho más amplia de enfermedades al dirigirla a tejidos y órganos específicos, lo que ayuda a minimizar los efectos tóxicos en otras partes sanas del cuerpo.
En un estudio publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, el equipo dirigido por Qiaobing Xu, profesor de ingeniería biomédica, empaquetó los LNP con ARNm, el mismo material genético utilizado en dos vacunas contra el COVID-19, pero esta vez codificando para un gen normal, Tsc2, que está mutado en personas con una enfermedad rara llamada linfangioleiomiomatosis (LAM).
El Tsc2 mutado hace que el tejido muscular liso crezca sin control, creando quistes que parecen grandes espacios o agujeros en los pulmones en una radiografía o tomografía computarizada. En un modelo de ratón de LAM, la administración de un gen Tsc2 normal directamente a los pulmones condujo a una reducción significativa de los quistes.
«El efecto fue bastante impresionante», dijo Xu, quien trabajó con colaboradores de la Escuela de Medicina de Harvard. y la Universidad de Massachusetts, Boston. «Los LNP repletos de ARNm podrían ser una intervención prometedora para esta terrible enfermedad, y esperamos llevarla más lejos a los ensayos clínicos».
El notable logro sigue a una investigación pionera anterior, en la que Xu y su equipo crearon LNP que transportan paquetes de edición de genes a las células del sistema inmunitario o del hígado o incluso a través de la barrera hematoencefálica a regiones específicas del cerebro.
El estudio actual no implica la edición de genes, que separa un gen malo y lo reemplaza por uno bueno. En este caso, es más como sobrescribir el gen malo que todavía está allí con un código temporal (el ARNm) que se desvanece con el tiempo, lo que requiere dosis repetidas. Los investigadores se preguntaron si sería posible probar un enfoque de edición de genes más duradero para LAM.
«Pudimos demostrar que podíamos llevar la edición de genes a los pulmones, pero también apareció en el hígado «, dijo Min Qiu, ex investigador postdoctoral en el grupo Xu en Tufts y ahora investigador principal en la Universidad de Fudan en China y coautor del estudio.
«El tamaño y los componentes del gen- kit de edición puede haber afectado la capacidad de los LNP para apuntar selectivamente a los pulmones en este caso», dijo. «Entregar el paquete de ARNm más pequeño es mucho más selectivo». Actualmente, el equipo está trabajando en el perfeccionamiento de los LNP para permitir una edición de genes más dirigida a los pulmones.
Cómo dirigirse a los pulmones
Los LNP son esencialmente pequeñas burbujas de grasa (lípidos) y otras moléculas. Al igual que el ARNm, los LNP también se utilizaron en dos de las principales vacunas aprobadas para la protección contra la COVID-19. El giro agregado por los investigadores de Tufts para lograr que los LNP se alojen en un órgano específico como los pulmones proviene de cómo modifican los lípidos y otras moléculas que forman las burbujas diminutas.
Las burbujas se forman con un bicapa de lípidos, que rodean el contenido. Cada lípido puede describirse como que tiene partes químicas. Hay una cabeza que apunta a un entorno acuoso, ya sea hacia el exterior o hacia el interior de la burbuja donde se empaqueta el ARNm o el kit de edición de genes; una cola que apunta a la mitad de la bicapa; y un enlace entre los dos. Cambiar cualquiera de esas partes puede cambiar el lugar donde los LNP podrían terminar en el cuerpo.
Al probar muchas combinaciones de cabezas, colas y enlazadores, así como otros componentes de los LNP, como el colesterol o el polietilenglicol, los investigadores han podido dirigirse no solo al cerebro o al sistema inmunitario, sino también al bazo, al hígado e incluso a tipos de células específicos.
Los dos principales LNP dirigidos a los pulmones tenían enlaces que contenían un átomo de nitrógeno, que parecía ser clave para apuntar a los pulmones.
«Descubrimos que las moléculas que componen los LNP recogerían proteínas y otras moléculas del plasma, y es esa ‘corona’ de material que interactúa con el tejido, órgano o célula diana», dijo Xu.
Al analizar qué proteínas plasmáticas se adhieren a los LNP, los investigadores se redujeron a catorce proteínas que posiblemente tengan un papel en ayudarlas a adherirse y absorber en los pulmones, incluidos ApoE, albúmina, fibrinógeno beta y fibrinógeno gamma.
«Se convierte en Es un proceso de prueba y error para encontrar la combinación de orientación correcta, pero definitivamente podemos encontrar esa combinación dentro del marco de tiempo necesario para descubrir tratamientos para una amplia gama de enfermedades».
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Los científicos usan nanopartículas de lípidos para dirigir con precisión la edición de genes al hígado Más información: Min Qiu et al, Lung-selective mRNA delivery of synthetic lipid nanoparticles for the treatment of pulmonar linfangioleiomiomatosis, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2022). DOI: 10.1073/pnas.2116271119 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad de Tufts Cita: Terapia génica dirigida directamente a los pulmones (2022 , 23 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-gene-therapy-lungs.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.