Estudio: Enfermedad renal genética reversible en modelos preclínicos
Fig. 1: La reactivación de Pkd2 invierte la formación de quistes. Crédito: DOI: 10.1038/s41588-021-00946-4
La poliquistosis renal autosómica dominante (ADPKD, por sus siglas en inglés), un trastorno genético, hace que se desarrollen quistes llenos de líquido en los riñones, lo que puede afectar su función. Como parte del crecimiento de los quistes, los riñones desarrollan inflamación y fibrosis o cicatrización. La enfermedad es causada con mayor frecuencia por una mutación en uno de dos genes, PKD1 o PKD2, que pueden transmitirse dentro de las familias, de padres a hijos.
Trabajando en modelos de ratones, Stefan Somlo, MD, CNH Long Profesor de Medicina (Nefrología) y Profesor de Genética; El jefe de la Sección de Nefrología y su equipo de investigación publicaron un estudio en Nature Genetics que demuestra que el daño causado por la ADPKD se puede revertir, demostrando la sorprendente plasticidad del riñón.
Primero, crearon un modelo de ratón que permitió la inactivación seguida de la reactivación en un momento posterior de PKD2. «Esencialmente, el ratón desarrolló enfermedad renal poliquística y luego hicimos una terapia ‘génica’, activando el mismo gen, una copia, que había sido desactivado para causar la enfermedad», dijo Somlo.
Comenzaron con PKD2, y encontró que el tamaño del riñón se redujo, los quistes se resolvieron y los túbulos recuperaron su forma natural. Además, los daños secundarios como la inflamación y la fibrosis se revirtieron sustancialmente. Los investigadores realizaron resonancias magnéticas en serie en cada ratón para controlar la disminución del tamaño de los riñones. Basándose en lo que descubrieron para PKD2, repitieron el experimento centrándose en PKD1 y confirmaron sus hallazgos.
«Un hallazgo sorprendente es que este proceso en el que el riñón se vuelve quístico y crece y luego se vuelve más pequeño nuevamente es realmente posible Eso es inesperado e interesante, y plantea la pregunta de qué hacen normalmente las policistinas, porque deben estar regulando alguna característica de los túbulos que se hacen más grandes y más pequeños para adaptarse a condiciones fisiológicas diferentes en estados normales», dijo Somlo.
Los investigadores concluyeron que la reexpresión de policistinas revirtió las alteraciones en la forma y proliferación celular, junto con la inflamación y la fibrosis. Descubrieron que un proceso potencialmente regenerativo, la autofagia, se activaba cuando los riñones volvían a un estado más normal.
Los investigadores también encontraron que el momento de la terapia era crítico. Como se demostró en el estudio, en la etapa posterior de la PQRAD, mientras que el tamaño del riñón y la inflamación se reducen, la cicatrización renal ya no se puede reparar por completo.
El equipo está evaluando qué vías moleculares se activan a través de la reversión de la enfermedad y cómo trabajan ellos. Luego, determinarán cuál es la mejor manera de enfocarse en estas vías para posibles tratamientos para la PQRAD.
Somlo comenzó a estudiar la PQRAD cuando llegó a la Escuela de Medicina de Yale (YSM) como becario alrededor de 1990. En ese momento, él estaba interesado en la aplicación a la enfermedad renal de una tecnología próxima, la biología molecular. Comenzó a trabajar en los aspectos genéticos moleculares de la identificación del gen de la enfermedad para la ADPKD, y cuando estableció su propio laboratorio, continuó ampliando sus estudios de la enfermedad.
Somlo está motivado para aprender más sobre la función renal y la ADPKD. «Hay un aspecto completo de la función renal que no conocemos. Incluso después de más de dos décadas de investigación, todavía tenemos que averiguar qué hacen estas proteínas del gen PKD, las policistinas. Y creo que este estudio nos dice que esta enfermedad es tratable y debemos tratar de resolverlo. Creo que los modelos de ratón son en realidad una herramienta muy poderosa para ese fin”, dijo Somlo.
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Reproducción de la fisiopatología de la enfermedad renal poliquística a partir de células iPS humanas Más información: Ke Dong et al, Plasticidad renal revelada a través de la reversión de la enfermedad renal poliquística en ratones, Nature Genetics ( 2021). DOI: 10.1038/s41588-021-00946-4 Información de la revista: Nature Genetics
Proporcionado por la Universidad de Yale Cita: Estudio: Trastorno renal genético reversible en modelos preclínicos ( 2021, 13 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-genetic-kidney-disorder-reversible-preclinical.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.