El sistema de administración de fármacos ofrece esperanza para el tratamiento de enfermedades genéticas
El becario postdoctoral Samagya Banskota (izquierda) y el estudiante graduado Aditya Raguram, coautores principales del estudio, investigan la administración in vivo de proteínas terapéuticas en el Liu Lab. Crédito: Julia McCreary
Un equipo de investigadores dirigido por científicos de Harvard y Broad Institute ha desarrollado un nuevo sistema de administración de fármacos utilizando partículas similares a virus (eVLP) libres de ADN diseñadas que pueden editar genes asociados con el colesterol alto y parcialmente restaurar la visión en ratones.
Debido a que las eVLP permiten una administración in vivo más segura de agentes de edición de genes que algunos métodos clínicos con eficiencias comparables o superiores, esta nueva plataforma promete poder administrar macromoléculas terapéuticas con menos riesgo de edición fuera del objetivo o integración de ADN.
En el artículo, publicado en Cell, los investigadores detallan cómo desarrollaron partículas similares a virus para ofrecer editores básicos, proteínas que realizan cambios programables de una sola letra en el ADN y la nucleasa CRISPR-Cas9, una proteína que corta ADN en sitios específicos del genoma. Los autores identificaron factores que influyen en la eficiencia de entrega de partículas similares a virus y demostraron que la ingeniería de estas partículas puede superar múltiples límites estructurales a su potencia. Los eVLP del equipo son las primeras partículas similares a virus que entregan niveles terapéuticos de editores de base a una variedad de tipos de células en animales adultos.
«La administración de macromoléculas terapéuticas en células de mamíferos en animales y, finalmente, en pacientes , es uno de los desafíos más importantes en las ciencias de la vida», dijo el autor principal del artículo, David Liu, profesor de Ciencias Naturales Thomas Dudley Cabot y miembro principal de la facultad de Broad. «A menudo hay una caída muy pronunciada entre la administración in vitro e in vivo, por lo que tomamos la decisión desde el principio de que nuestra nueva tecnología de administración tendría que mostrar una buena eficacia en modelos animales».
Este trabajo fue dirigido por miembros del laboratorio de Liu, incluido el becario postdoctoral Samagya Banskota, y Aditya Raguram, estudiante de biología química en la Escuela de Graduados en Artes y Ciencias, en colaboración con equipos de investigación dirigidos por Krzysztof Palczewski en UC Irvine, y Kiran Musunuru en la Universidad de Pensilvania.
Este nuevo sistema de entrega encuentra un uso novedoso para partículas similares a virus y se basa en el éxito de los editores de base, que Liu Lab desarrolló en 2016, para reescribir bases de ADN individuales, como las mutaciones que causan miles de enfermedades genéticas.
Las partículas similares a virus se han estudiado durante mucho tiempo como vehículos de administración de fármacos. Debido a que pueden transportar carga molecular y carecer de material genético viral, pueden aprovechar la eficiencia y las ventajas de la distribución viral en la dirección de tejido sin los inconvenientes de utilizar virus reales, que pueden insertar su material genético en el genoma de una célula y potencialmente causar cáncer y otras enfermedades. Sin embargo, las estrategias existentes de entrega de VLP han tenido una eficacia terapéutica limitada in vivo.
El equipo identificó las limitaciones de entrega y diseñó sistemáticamente los componentes de las VLP para superar los cuellos de botella de empaquetado, liberación y localización de la carga. Al hacerlo, desarrollaron eVLP de cuarta generación que empaquetaban 16 veces más proteínas de carga que los diseños anteriores y permitieron un aumento de ocho a 26 veces en la eficiencia de edición en células y animales.
El equipo probó su optimización eVLP para entregar editores de base al hígado en ratones, donde editaron de manera eficiente un gen que puede reducir los niveles de colesterol «malo». Una sola inyección de eVLP resultó en una edición promedio del 63 por ciento del gen objetivo y una caída del 78 por ciento en sus niveles de proteína, lo que reduce sustancialmente el riesgo de enfermedad coronaria.
«El objetivo de colesterol es particularmente interesante porque no solo es relevante para los pacientes con una enfermedad genética rara», dijo Raguram. «Tenemos la esperanza de que este sea un ejemplo de cómo la edición del genoma puede beneficiar a una gran población porque los niveles de colesterol afectan la salud de miles de millones de personas».
Los investigadores también usaron una sola inyección de eVLP para corregir una enfermedad: causando una mutación en ratones con un trastorno genético de la retina, lo que resultó en la restauración parcial de la visión.
En el futuro, Banskota es optimista de que los científicos utilizarán eVLP con bastante facilidad debido a la relativa simplicidad y versatilidad del sistema.
«Debido a que nuestro sistema es relativamente simple y fácil de diseñar, permite que otros científicos adopten y desarrollen esta tecnología rápidamente», dijo Banskota. «Más allá de llevar editores de genes, las eVLP tienen la capacidad de transportar otras macromoléculas con mucho potencial terapéutico».
Explore más a fondo
Las partículas diseñadas entregan de manera eficiente proteínas de edición de genes a células en ratones Más información: Samagya Banskota et al, Partículas similares a virus diseñadas para la entrega in vivo eficiente de proteínas terapéuticas, Cell ( 2022). DOI: 10.1016/j.cell.2021.12.021 Información del diario: Cell
Proporcionado por la Universidad de Harvard
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Cita: El sistema de administración de medicamentos ofrece esperanza para el tratamiento de enfermedades genéticas (2022, 18 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-drug-delivery -genetic-diseases.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.