Derrotar a las células leucémicas privándolas de energía
Resumen gráfico. Crédito: DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110197
La leucemia mieloide aguda, que afecta las células de la sangre y la médula ósea, es una forma de cáncer particularmente peligrosa. Más de la mitad de los pacientes menores de 60 años mueren. Esta proporción se eleva al 85% para pacientes mayores de 60 años. Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE), Suiza, y de Inserm, en Francia, han identificado un mecanismo previamente desconocido que podría conducir al desarrollo de nuevas terapias. La activación selectiva de AMPK, una enzima clave en el equilibrio energético de las células tumorales, conduciría a su muerte al desencadenar la respuesta de estrés de las células. Además, los científicos han explotado con éxito esta brecha energética en un modelo animal de la enfermedad: una combinación de dos fármacos, uno de los cuales ya está en el mercado, se ha mostrado prometedora. Sin embargo, aún no se ha confirmado su eficacia en las células madre de la leucemia, que tienen la capacidad de escapar de muchos tratamientos para reiniciar el crecimiento del tumor. Estos resultados se pueden encontrar en la revista Cell Reports.
Jrme Tamburini, profesor asociado en el Departamento de Medicina y en el Centro de Investigación Traslacional en Onco-Hematología (CRTOH) de la Facultad de Medicina de UNIGE y en el Swiss Cancer Center Lman (SCCL) y profesor en la Universidad de París, está trabajando en los mecanismos energéticos de las células tumorales en la leucemia mieloide aguda. Una vía de señalización celular llamada AMPK es de particular interés para él. «AMPK es el principal detector del nivel de energía de las células», explica Jrme Tamburini. “Esta vía se activa cuando falta energía e inicia la degradación de ciertos nutrientes para producir la energía necesaria, un proceso llamado catabolismo. Como sin energía ninguna célula puede sobrevivir, ¿sería posible manipular selectivamente este mecanismo en las células tumorales para provocar su destrucción? , preservando las células sanas?»
En 2015, Jrme Tamburini y sus colegas de Inserm en París participaron en el desarrollo con el laboratorio GlaxoSmithKline (GSK) de un componente farmacológico GSK621que demostró ser un excelente activador de AMPK en vitro. «Después de esta prueba inicial de principio, tuvimos que descifrar los mecanismos bioquímicos en funcionamiento para comprenderlos en detalle y, en particular, qué vías celulares activaba GSK621 en las células de leucemia, el primer paso con la esperanza de explotar este fenómeno con fines terapéuticos». , explica Jrme Tamburini.
Una combinación eficaz de dos fármacos
El primer paso fue realizar un análisis de expresión génica de células tumorales humanas, que identificó una enzima, PERK, particularmente activada en respuesta a la presencia de GSK621. Este es un elemento clave en la respuesta al estrés del retículo endoplásmico, una estructura intracelular especializada en el metabolismo de proteínas y lípidos. «La activación de AMPK desencadena así la activación de PERK, seguida de una cadena de reacciones que conducen a la apoptosis, la muerte programada de la célula», explica Jrme Tamburini. «Además, la activación de AMPK por GSK621 sensibiliza las células a los efectos de otro fármaco, el venetoclax, que ahora se usa ampliamente para tratar la leucemia mieloide aguda, aunque con una eficacia limitada cuando se usa solo».
Luego, los científicos combinaron los dos medicamentos en ratones portadores de células tumorales humanas y descubrieron que esta combinación controlaba el desarrollo del tumor de manera mucho más eficaz que la monoterapia. Si bien GSK621 no fue diseñado para ser un fármaco, otros productos se encuentran actualmente en ensayos clínicos para combatir enfermedades metabólicas, que activan la vía AMPK. «Comprender el mecanismo implicado ha sacado a la luz posibles dianas terapéuticas que antes se desconocían», explica Jrme Tamburini. «Ahora podremos revisar todos los medicamentos que se sabe que tienen un efecto sobre estas vías y determinar qué combinaciones serían las más efectivas».
¿Qué pasa con las células madre leucémicas?
Las células madre leucémicas consisten en una pequeña población de células dentro del tumor que solo puede detectarse por su capacidad para propagarse nuevamente al tumor después de un tratamiento inicialmente exitoso. Principal causa de recaída, estas células son sensibles a muy pocas de las terapias habitualmente utilizadas en la leucemia. Además, aún falta evidencia para determinar el efecto que tendría sobre ellos la activación masiva de AMPK. «Antes de probar combinaciones de fármacos dirigidas a este mecanismo AMPK/PERK en seres humanos, debemos determinar su efecto sobre las células madre leucémicas», concluyen los autores.
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Mecanismo que afecta la proliferación de células cancerosas e induce su muerte Más información: Adrien Grenier et al, el eje AMPK-PERK reprime el metabolismo oxidativo y mejora el cebado apoptótico de las mitocondrias en mieloides agudos leucemia, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110197 Información de la revista: Cell Reports
Proporcionado por la Universidad de Ginebra Cita: Derrotar a las células leucémicas privándolas de energía (2022, 17 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-defeating-leukemia-cells-depriving-energy.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.