La secuenciación del genoma completo detecta las enfermedades neurológicas hereditarias más comunes
Rendimiento de la detección de expansión repetida mediante la secuenciación del genoma completo (A) Gráfica de carril de natación que muestra los tamaños de las expansiones repetidas predichas por ExpansionHunter en 793 llamadas de expansión. Cada genoma está representado por dos puntos, uno correspondiente a cada alelo de cada locus, con la excepción de los del cromosoma X (es decir, FMR1 y AR) en los hombres, para los que solo se muestra un punto. Los puntos indican la longitud de repetición estimada por ExpansionHunter después de la inspección visual y los colores indican el tamaño de repetición evaluado por PCR (el azul representa no expandido; el rojo representa expandido). Las regiones están sombreadas para indicar rangos no expandidos (azul), de premutación (rosa) y expandidos (rojo) para cada gen, como se indica en el apéndice (pág. 28). Los puntos azules en las regiones sombreadas en rosa o rojo indican falsos positivos y los puntos rojos en las regiones sombreadas en azul indican falsos negativos. Las llamadas individuales se proporcionan en el apéndice (pág. 27). (B) Repita la correlación de tamaño por locus. Los diagramas de burbujas muestran los tamaños de repeticiones de PCR en los ejes x y los tamaños de repeticiones de ExpansionHunter en los ejes y, donde el tamaño de cada punto muestra el número de pacientes con el mismo tamaño de repeticiones. Los puntos grises visibles para ATXN1, FMR1, FXN y HTT representan estimaciones de ExpansionHunter antes de la inspección visual, mientras que los tamaños de ExpansionHunter corregidos después de la inspección visual están en color. Las líneas discontinuas rojas representan el límite de premutación para cada locus (apéndice p 28). FXN y DMPK muestran la correlación de tamaño de repetición cuando el tamaño es menor o igual que la longitud de lectura (es decir, 150 pb). FXN> y DMPK> muestran la correlación de tamaño de repetición cuando el tamaño es mayor que la longitud de lectura. Crédito: DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00462-2
Los científicos han descubierto que la secuenciación del genoma completo (WGS) puede detectar de forma rápida y precisa los trastornos neurológicos hereditarios más comunes, algo que antes se creía imposible. Los resultados respaldan el uso de WGS. como una herramienta de diagnóstico estándar dentro de la práctica clínica habitual.
El estudio publicado hoy en The Lancet Neurology fue dirigido por la Universidad Queen Mary de Londres, Illumina, University College London y Genomics England, junto con NHS England, y evaluó la precisión diagnóstica de WGS en comparación con la prueba utilizada como estándar en todo el NHS.
Este estudio evaluó el papel de WGS en las causas más comunes de enfermedades neurológicas hereditarias que generalmente requieren múltiples pruebas, un proceso que resulta en una larga odisea de diagnóstico. Estos trastornos de expansión repetida tienen secuencias cortas de ADN repetitivas que causan trastornos como el síndrome de X frágil (discapacidad intelectual), la enfermedad de Huntington, la ataxia de Friedreich (AF) y algunas formas de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (FTD) del lóbulo frontal.
El estudio primero analizó la precisión de WGS para detectar trastornos de expansión repetidos al comparar la prueba actualmente en uso, PCR (reacción en cadena de la polimerasa), con WGS de 404 pacientes previamente evaluados en el NHS. Los hallazgos destacaron que la precisión y sensibilidad de WGS para detectar este tipo de condiciones era equivalente al uso de pruebas de PCR.
Luego, el estudio usó WGS de 11 631 personas no diagnosticadas que tenían características clínicas asociadas con un trastorno de expansión repetida que son participantes en el Proyecto 100,000 Genomas. Entre las 68 personas que se beneficiaron de un diagnóstico se encontraban seis niños, algunos de los cuales no tenían antecedentes familiares informados de trastornos de expansión a repetición y que previamente no habían recibido un diagnóstico, incluida una niña de 10 años con discapacidad intelectual y un adolescente de 18 años con demencia.
El estudio demostró que se puede lograr un diagnóstico más rápido y eficiente a través del análisis del genoma completo para aquellos pacientes que no han recibido un diagnóstico previamente reemplazando múltiples pruebas durante meses o años. .
Esto se debe a que las pruebas de PCR a menudo son específicas de locus, lo que significa que solo se analiza un gen cada vez. El proceso es lento y resulta en el infradiagnóstico de personas que tienen presentaciones clínicas atípicas, especialmente niños sin antecedentes familiares positivos previos. Por el contrario, una sola prueba WGS puede diagnosticar muchos trastornos.
Los hallazgos respaldan el uso de la secuenciación del genoma completo dentro del NHS para diagnosticar pacientes cuyos médicos creen que pueden tener un trastorno de expansión repetida. Los beneficios de hacerlo incluirían:
- proporcionar una respuesta para una condición no diagnosticada previamente
- los familiares saben que la condición genética es hereditaria
- una mejor comprensión de la frecuencia con la que aparece una mutación genética en la población
- un aumento en los ensayos clínicos de medicamentos/tratamiento
El profesor Sir Mark Caulfield de la Universidad Queen Mary de Londres y ex El científico jefe de Genomics England dijo: «Esto representa un gran avance en la aplicación de genomas completos que permiten la detección de trastornos neurológicos hereditarios inesperados. Por el momento, el diagnóstico de este tipo de trastorno neurológico a menudo depende de que las personas tengan antecedentes familiares de la enfermedad». o síntomas clínicos específicos, mediante WGS podemos detectar estos y nuevos trastornos de expansión repetida.»
Dr. Arianna Tucci, becaria científica clínica del Consejo de Investigación Médica de la Universidad Queen Mary de Londres y el University College London, dijo: «Se estima que los trastornos de expansión repetida afectan a 1/3000 personas. Antes de este estudio, se pensaba que sería difícil diagnosticarlos utilizando secuenciación del genoma. Nuestro estudio valida el uso de la secuenciación del genoma completo, una prueba genética recientemente introducida en el Servicio Nacional de Salud, para diagnosticar la forma más común de enfermedades neurológicas hereditarias».
Dr. Richard Scott, director médico de Genomics England, dijo: «Este es un claro ejemplo del tipo de innovación que estamos orgullosos de haber ayudado a acelerar y del impacto que el Reino Unido ha podido tener al vincular la investigación con la atención de rutina en genómica. Este trabajo nos ha permitido implementar nuevas herramientas que pueden detectar la variación en el genoma que la secuenciación más específica pasa por alto. Esto ya ha llevado a diagnósticos y una mejor atención para las familias con enfermedades raras en el Proyecto 100,000 Genomas y se está utilizando para respaldar el diagnóstico. en el Servicio de Medicina Genómica del NHS».
Dr. Ryan Taft, vicepresidente de investigación científica de Illumina, dijo: «Este estudio demuestra que la secuenciación del genoma completo se puede usar en laboratorios clínicos para el diagnóstico de pacientes que tienen un trastorno neurológico, como la enfermedad de Huntington. Para el gran porcentaje de pacientes con sospecha de trastornos de expansión repetidos que permanecen sin diagnosticar, esto debería traer la esperanza de que pronto sea posible un diagnóstico».
La profesora Dame Sue Hill, directora científica de Inglaterra, dijo: «Esta investigación demostró el poder del genoma completo secuenciación para ayudar a detectar afecciones neurológicas comunes y cómo puede conducir a diagnósticos más rápidos y precisos. Ya estamos viendo el beneficio de WGS en un entorno clínico a través del Servicio de Medicina Genómica del NHS y esta investigación demuestra aún más los beneficios de este tipo de prueba. .»
Eileen, una paciente del Centro de Ataxia de Londres y a quien se le diagnosticó ataxia de Friedreich a través del estudio, dijo: «Tener ataxia de Friedreich me ha quitado todo lo que he amado. En los últimos 15 años pasé de ser alguien que tenía confianza en sí mismo, le encantaba bailar y socializar, a ahora usar un andador y tener dificultad para hablar. Ahora, cuando conozco a personas, inmediatamente pienso que podrían estar juzgándome.
«Antes de mi diagnóstico, pensé que sería mejor si tuviera cáncer, ya que generalmente hay un camino de acción claro para ayudarlo a combatirlo». la enfermedad. Tener un diagnóstico no es una cura, pero por fin sabía lo que estaba pasando y entender lo que tenía que hacer para retrasar lo inevitable el mayor tiempo posible. Hago Pilates y trabajo con un entrenador personal dos veces por semana para maximizar mi fuerza y estado físico para combatir la progresión. Estoy agradecido con el Centro Especialista en Ataxia de Londres, cuyo programa de investigación me permitió tener un diagnóstico genético definitivo, que de otro modo habría tomado muchos años para hacer, en todo caso. Siento que es beneficioso para los pacientes con enfermedades raras acudir a centros especializados donde la investigación está en curso.
«Igual de importante, recibir un diagnóstico definitivo significaba que mi familia también podría hacerse una prueba genética. Lamentablemente, el Centro de Ataxia pudo confirmar rápidamente que mi hermana menor también tiene FRDA, por lo que está haciendo todo lo posible para combatir las progresiones.
«Actualmente no hay cura para la FRDA, pero espero que mire hacia el futuro con mucho más optimismo». habrá un tratamiento en un futuro no muy lejano».
El profesor Patrick Chinnery, director clínico del Consejo de Investigación Médica, dijo: «Muchos pacientes con trastornos neurológicos nunca reciben un diagnóstico preciso. Este nuevo El estudio muestra cómo la secuenciación del genoma completo puede abordar este desafío a través de un programa genuinamente nacional, llevando la investigación líder mundial a pacientes en toda Inglaterra y mejorando su atención médica».
Explore más
Diagnóstico genético de enfermedades raras con secuenciación del genoma Más información: Kristina Ibaez et al, Secuenciación del genoma completo para el diagnóstico de trastornos de expansión de repeticiones neurológicas en el Reino Unido: una retrospectiva estudio de precisión diagnóstica y validación clínica prospectiva, The Lancet Neurology (2022). DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00462-2 Información de la revista: Lancet Neurology
Proporcionado por Queen Mary, Universidad de Londres Cita: La secuenciación del genoma completo detecta las enfermedades neurológicas hereditarias más comunes (2022, 17 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-genome-sequencing-common-inherited-neurological.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.