La interrupción en la reparación de las células pulmonares puede ser la base del SDRA en COVID-19 y otras enfermedades
El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) mortal por COVID-19 (y no por COVID-19) se caracteriza por una lesión difusa de las células epiteliales, incluidas las alveolares tipo 1 células epiteliales (AEC1), indicadas por tinción con HTI-56 y lectina de tomate en (A) y AEC2, indicadas por tinción con proSPC que se muestra en (B). Las células progenitoras proliferan y asumen el estado de transición AEC, indicado por la tinción con KRT8 que se muestra en (B). Las células de transición recubren los tabiques alveolares estructuralmente normales que llenan los espacios desprovistos de AEC1. A veces son cúbicos (puntas de flecha amarillas abiertas), a veces están parcialmente diseminados (puntas de flecha blancas abiertas y, a veces, asumen una morfología AEC1 plana (puntas de flecha amarillas cerradas), como se muestra en (C). En conjunto, estos datos sugieren que para reemplazar las células epiteliales dañadas , AEC2 proliferan y asumen el estado de transición, y que la diferenciación de AEC1 desde el estado de transición es continua pero incompleta sin cicatrización, lo que lleva a una insuficiencia respiratoria aguda mortal. Por el contrario, la fibrosis se asocia con un paro permanente en el estado de transición (D). Crédito : The American Journal of Pathology
Los investigadores que estudian las células pulmonares han descubierto que el proceso de reparación normal que ocurre después de una enfermedad o lesión pulmonar parece estar incompleto pero aún continúa en pacientes que fallecieron por COVID-19 y síndrome de dificultad respiratoria aguda no relacionado con COVID (SDRA).En pacientes que sobreviven pero desarrollan cicatrización en los pulmones, parece que el proceso de reparación se detiene de forma permanente, lo que conduce a f crónica enfermedad pulmonar ibrótica. Estos hallazgos pueden conducir a nuevas terapias para promover una regeneración saludable para aumentar la supervivencia y prevenir la fibrosis, informan en The American Journal of Pathology.
«Queríamos entender si la reparación incompleta o deteriorada del pulmón dañado podría contribuir a las altas tasas de mortalidad por COVID-19 y SDRA no relacionado con la COVID», explicó la investigadora principal Rachel L. Zemans, MD, División de Enfermedades Pulmonares y Críticas. Care Medicine, Department of Internal Medicine and Program in Cellular and Molecular Biology, School of Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU. «También queríamos entender por qué algunos sobrevivientes de SDRA por COVID-19 tienen pulmones normales, pero otros tienen cicatrización que provoca síntomas de por vida».
El epitelio alveolar de los pulmones está formado por dos tipos de células. Las células epiteliales alveolares tipo 1 (AEC1) son planas y anchas y cubren la mayor parte de la superficie alveolar. Desempeñan un papel fundamental en la integridad de la barrera y facilitan la absorción eficiente de oxígeno. Las células endoteliales alveolares tipo 2 (AEC2) son pequeñas células cuboidales que cubren el resto de la superficie. Producen un surfactante pulmonar para inflar los pulmones y eliminar líquido. AEC1 y AEC2 están dañados en ARDS debido a COVID-19 u otras causas. Se sabe que durante la lesión pulmonar en ratones, AEC2 prolifera, sale del ciclo celular y entra en un estado de transición antes de cambiar a AEC1 para reparar el epitelio alveolar. En humanos con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), AEC2 nunca deja el estado de transición y cambia a AEC1, lo que conduce al desarrollo de tejido cicatricial conocido como fibrosis. El estado de lesión y regeneración epitelial en pacientes con SDRA por COVID-19 y no por COVID-19 sin fibrosis no se había caracterizado bien.
Los investigadores recuperaron tejido pulmonar de las autopsias de pacientes que murieron por COVID-19 o ARDS no relacionado con COVID-19 dentro de las dos semanas posteriores a la hospitalización. Se compararon con pacientes con FPI. El tejido se examinó en busca de evidencia de proliferación de AEC2, células de transición, diferenciación de AEC1, indicaciones de pérdida de la capacidad de dividirse (senescencia) y fibrosis. Los investigadores también compararon los perfiles de expresión génica de las células de transición en dos modelos de ratón de regeneración fisiológica sin fibrosis, SDRA humano temprano con COVID-19 y sin COVID-19, y FPI humana.
Los pulmones con SDRA temprano tenían daño epitelial y una respuesta regenerativa en la que ACE2 proliferó y entró en el estado de transición. Las células de transición ocasionalmente asumieron una morfología AEC1 plana pero rara vez expresaron marcadores AEC1. A diferencia de los pacientes con FPI, estos pulmones aún no habían desarrollado fibrosis.
«Parece que las células madre que reparan los pulmones pueden comenzar el proceso de reparación y asumir un estado ‘de transición’ o intermedio, «, dijo el Dr. Zemans. «Sin embargo, no han regenerado por completo las células que se dañaron durante la lesión, lo que provocó una insuficiencia respiratoria aguda».
Los investigadores proponen que en los sobrevivientes de COVID-19 que recuperan los pulmones normales, las células de transición finalmente regenerar las células dañadas. Sin embargo, en los sobrevivientes que desarrollan cicatrices en los pulmones, los AEC1 nunca se regeneran; las células quedan atrapadas en el estado de transición, lo que puede provocar cicatrices y problemas respiratorios de por vida.
En un comentario adjunto, Thomas R. Martin, MD, División de Medicina Pulmonar, de Cuidados Intensivos y del Sueño, Departamento de Medicina, La Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, Seattle, WA, EE. UU., observó: «La pandemia de COVID-19 ha centrado la atención en las lesiones pulmonares graves, y este nuevo trabajo utiliza los casos de COVID-19 para generar una nueva perspectiva sobre las lesiones pulmonares y su reparación en SDRA Los resultados podrían proporcionar pistas sobre nuevos enfoques terapéuticos para promover la reparación normal y/o prevenir la fibrosis. Los resultados también podrían ser útiles para evaluar si las terapias actualmente disponibles para la fibrosis crónica podrían ser útiles poco después del inicio de la lesión pulmonar aguda».
El primer autor del estudio, Christopher Ting, MD, División de Medicina Pulmonar y de Cuidados Críticos, Departamento de Medicina Interna, Universidad de Michigan, agregó: «Como becario de cuidados pulmonares y críticos que se entrenó durante la CO VID-19, he visto que la pandemia resalta un proceso de enfermedad en el que hemos logrado un progreso frustrantemente lento. Espero que, al responder a las preguntas que plantea nuestro trabajo, siga arrojando luz sobre cómo el pulmón puede sanar o no sanar después de una lesión».
Explore más
Un estudio descubre una trayectoria única de células madre en pulmones dañados por COVID-19 y fibrosis pulmonar Patología (2021). DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.11.014
Thomas R. Martin, Lung Injury and Repair in Coronavirus Disease 2019Related Acute Lung Injury, The American Journal of Pathology (2022). DOI : 10.1016/j.ajpath.2022.01.001 Información de la revista: American Journal of Pathology