La proporción de mutaciones en proteínas celulares impulsa la neurodegeneración
Crédito: CC0 Public Domain
Las tubulinopatías son un grupo de enfermedades degenerativas y del desarrollo raras que afectan principalmente al sistema nervioso. Si bien la investigación ha relacionado las mutaciones genéticas con estas enfermedades, está menos claro cómo estas mutaciones afectan específicamente a las células y desencadenan disfunciones.
En un nuevo estudio, los científicos de Yale identifican una mutación genética particular que afecta las células cerebrales. También revelan el escenario celular que desencadena esta respuesta, un fenómeno en el que la cantidad de proteína mutada comienza a superar la cantidad de proteínas que no están mutadas, lo que lleva a una muerte celular excesiva. El hallazgo podría conducir a tratamientos para las tubulinopatías en el futuro.
Los hallazgos se publicaron el 16 de febrero en la revista Science Advances.
Las tubulinopatías son causadas por mutaciones en los genes que codifican las tubulinas. , proteínas críticas que forman los bloques de construcción de los microtúbulos, fibras huecas que esencialmente sirven como esqueletos de células y permiten funciones críticas como la división celular y el mantenimiento de la forma celular. «Son como las vías del tren dentro de las células», dijo sobre los microtúbulos Karel Liem Jr., profesor asociado de pediatría en la Facultad de Medicina de Yale y autor principal del estudio.
Y en el sistema nervioso, los microtúbulos forman axones, las proyecciones de las neuronas que conducen señales y permiten que las neuronas se comuniquen entre sí.
Para comprender mejor la conexión entre las mutaciones de tubulina y la aparición de enfermedades del sistema nervioso, Liem y sus sus colegas estudiaron la línea genética de ratones que mostraban complicaciones neurológicas similares a las observadas en humanos con trastornos neurológicos particulares. En comparación con sus homólogos sanos, estos ratones tenían cerebelos más pequeños, menos materia blanca en todo el cerebro, presentaban problemas relacionados con el movimiento y sufrían convulsiones frecuentes.
Los investigadores descubrieron dos problemas neurológicos principales en estos ratones. Tenían significativamente menos mielina, una sustancia grasa que recubre los axones y ayuda a que las señales se muevan a través de las neuronas. Descubrieron que sus cerebelos más pequeños se debían a la muerte celular desenfrenada que se produjo después del desarrollo.
«Las células granulares murieron de manera espectacular», dijo Liem. «Estas son las neuronas más numerosas en el cerebro y en un par de semanas, todas se han ido en estos ratones».
Las proteínas de tubulina, esos componentes básicos de los microtúbulos, se unen en pares de alfa-tubulina se une a una tubulina beta y pares de tubulinas alfa y beta se unen para formar microtúbulos. Hay al menos ocho tipos de tubulina alfa y ocho tipos de tubulina beta, cada uno codificado por genes separados. Cuando los investigadores buscaron qué podría ser la base de los defectos neurológicos en los ratones, encontraron una mutación en un gen que codifica un tipo de beta-tubulina conocida como tubulina beta-4a.
Para comprender mejor la papel que desempeñó esta tubulina en el cerebro del ratón, los investigadores generaron ratones que carecían por completo del gen de la tubulina beta-4a. Curiosamente, estos ratones no tenían ningún defecto neurológico; permanecieron saludables.
«Los ratones a los que les faltaba la tubulina beta-4a estaban bien», dijo Liem. «Lo que sucede es que hay una compensación transcripcional de otros genes del isotipo de tubulina y otras tubulinas se incorporan a los microtúbulos. La tubulina beta-4a que falta simplemente se reemplaza».
Pero mientras que la tubulina beta-4a faltante no causar disfunción, lo hizo la tubulina beta-4a mutada. Y a medida que los investigadores profundizaron, encontraron que una mayor cantidad de tubulina mutada condujo a defectos neurológicos más graves.
«Lo que creemos que sucede es que cuando tienes una mutación sin sentido dominante en una tubulina, la tubulina se vuelve se incorpora a los microtúbulos y causa disfunción de los microtúbulos», explicó Liem. «Según nuestros hallazgos, parece que la gravedad de la disfunción se debe a la relación de expresión del isotipo de tubulina mutada con respecto a todas las tubulinas».
En el caso de la tubulina beta-4a, esto significa que si una célula en el ratón tiene una gran cantidad de tubulina beta-4a mutada en relación con su grupo de beta-tubulinas disponibles, entonces el ratón tendrá una enfermedad más grave.
Esta observación también arroja luz sobre por qué las mutaciones en tubulina beta-4a parecen tener sus efectos más fuertes en el sistema nervioso. Las células cerebrales más afectadas en este estudio expresaron tubulina beta-4a más que otros tipos de beta-tubulinas. «Entonces, si hay una mutación en el gen de la tubulina beta-4a, estas células están en problemas porque la mayoría de sus beta-tubulinas están mutadas. Las células que tienen más equilibrio en su reserva de beta-tubulinas serían menos susceptibles a una tubulinopatía».
Estos hallazgos proporcionan un modelo de ratón para estudiar diferentes tubulinopatías y sus efectos específicos de las células, dijo Liem. También ayudan a los investigadores a comprender las enfermedades humanas relacionadas con las mutaciones en la tubulina beta-4a y brindan información sobre posibles tratamientos.
«Si pudiéramos reducir la expresión del gen de la tubulina mutada, y hacerlo pronto, podría detener los efectos neurodegenerativos de la mutación», dijo Liem. «Si es posible regenerar lo que ya se perdió es otra pregunta que debe responderse».
Liem enfatizó que este tipo de terapia sería difícil de lograr. «Pero estamos pensando en esto», dijo.
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Máquina molecular, no línea de ensamblaje, ensambla microtúbulos Más información: Sofia Fertuzinhos et al, Una mutación de tubulina dominante causa neurodegeneración cerebelosa en un modelo genético de tubulinopatía, Science Advances ( 2022). DOI: 10.1126/sciadv.abf7262 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por la Universidad de Yale Cita: La proporción de mutaciones en la proteína celular impulsa la neurodegeneración (2022, 16 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-proportion-mutations-cellular-protein-neurodegeneration.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.