Nueva información sobre cómo se desarrolla la dermatitis atópica
Nuevos hallazgos en la dermatitis atópica revelan una cascada inflamatoria que se desarrolla en las primeras etapas del desarrollo de la enfermedad, según investigadores de la Facultad de Medicina, la Facultad de Medicina Perelman y el Laboratorio Nacional de Oak Ridge. Crédito: Kang Ko
La dermatitis atópica, una afección común de la piel que afecta tanto a niños como a adultos, a menudo se considera una enfermedad inflamatoria que surge de una falla en la función de barrera de la piel. Ahora, un nuevo estudio identifica una cascada de señalización inflamatoria que precede a la aparición de úlceras cutáneas, arrojando luz sobre las primeras etapas de la afección e identificando nuevos objetivos moleculares potenciales para la intervención terapéutica.
El trabajo, publicado en la revista Science Translational Medicine, fue el resultado de una colaboración entre escuelas e instituciones entre investigadores de la Facultad de Odontología de la Universidad de Pensilvania y la Facultad de Medicina Perelman, el Laboratorio Nacional de Oak Ridge y la Universidad de Tennessee.
«Hay investigadores en la escuela de odontología que notan una condición de la piel, ampliando su trabajo a la escuela de medicina y expertos en biología de sistemas computacionales», dice Dana Graves, coautora correspondiente en el artículo y profesor y vicedecano de investigación y becas en Penn Dental Medicine. «Sin esta colaboración interdisciplinaria, ese hallazgo inicial no habría ido a ninguna parte».
John Seykora, coautor para la correspondencia y profesor de dermatología en la Escuela de Medicina Perelman, respalda esa observación. «Esto muestra uno de los beneficios de ser parte de una universidad con expertos en todos los campos», dice. «Nuestros colegas de la escuela de odontología desarrollaron un ratón que manifestaba un fenotipo particular de la piel, y la pregunta era: ¿Qué era esto y si se parecía a alguna enfermedad que pudiéramos conocer? condición de la piel en humanos».
El trabajo comenzó en el laboratorio de Graves, con Kang Ko, entonces estudiante en el programa de Doctorado en Ciencias en Odontología y ahora profesor asistente de Medicina Dental de Penn, dirigiendo una exploración de la papel de la señalización inflamatoria en la curación de fracturas óseas en la diabetes. La atención se centró en el factor nuclear kappa-B (NF-kB), un regulador maestro de las respuestas inflamatorias. Como parte de ese trabajo, Ko, Graves y sus colegas desarrollaron un modelo de ratón que carecía de un activador de la señalización de NF-kB, IKKB.
Los investigadores notaron que estos animales desarrollaron lesiones en la piel cuando se convirtieron en adultos jóvenes.
«Eso fue interesante para nosotros porque estas ulceraciones parecían un evento inflamatorio, pero efectivamente habíamos desactivado la actividad de NF-kB, que debería reducir la inflamación», dice Graves. «Así que esto fue una paradoja».
Para comprender mejor qué impulsaba esta respuesta, buscaron experiencia en enfermedades de la piel.
«Como alguien que estudia biología ósea y oral, el tema de dermatología era obviamente un poco diferente», dice Ko.
Ko y Graves conocían a Seykora por una charla que había dado sobre el núcleo de fenómica cutánea y transcriptómica que él dirige, parte de la Investigación de enfermedades y biología de la piel de Penn. -Centro con sede en Dermatología. Cuando Seykora y sus colegas examinaron a los ratones, notaron varias características bastante similares a la dermatitis atópica, «aunque la versión del ratón», dice.
En particular, notaron un engrosamiento de la piel y una infiltración de ciertos tipos de piel blanca. células sanguíneas que también se observan en la dermatitis atópica humana. Al profundizar en cómo la pérdida de IKKB estaba impulsando estos efectos, el equipo realizó un análisis de ARN unicelular, una técnica que da una lectura de qué transcripciones de ARN están presentes en células individuales. Luego se asociaron con los expertos en biología de sistemas computacionales Daniel Jacobson del Laboratorio Nacional de Oak Ridge y su estudiante Jean Merlet de la Universidad de Tennessee quienes, junto con otros estudiantes en el laboratorio de Jacobson, habían desarrollado un nuevo método explicable basado en IA para analizar el ARN de una sola célula. secuenciación de datos. Juntos, el equipo descubrió que el tipo de célula que parecía ser responsable de estos efectos eran los fibroblastos, un componente importante de la capa de la dermis de la piel y que, por lo general, se pensaba que apoyaba la integridad estructural de la piel.
«Estamos entusiasmados de que estos Los nuevos métodos que hemos desarrollado para el análisis de RNA-seq de una sola célula han llevado al descubrimiento de una biología tan emocionante que implica el importante papel que juega NF-kB en los fibroblastos en el contexto de la dermatitis atópica», dice Jacobson. «Creemos que este tipo de colaboración transdisciplinaria es crucial para resolver los problemas desafiantes que enfrentamos en los sistemas biológicos complejos».
Aunque NF-kB generalmente promueve la inflamación, aquí, la disminución de la actividad de NF-kB paradójicamente conducía al reclutamiento de células inmunitarias y la inflamación asociada. Los datos del análisis de ARN de una sola célula del equipo apuntaron a un factor de transcripción de proteínas llamado CEBPB como fuertemente activado en los fibroblastos que carecen de IKKB. CCL11 también fue muy activo en estos fibroblastos. También conocida como eotaxina, CCL11 es una molécula de señalización que promueve la inflamación al reclutar una clase de glóbulos blancos llamados eosinófilos en su ubicación.
«Descubrimos el mecanismo en el ratón», dice Seykora, «luego demostró que gran parte también se aplicaba al tejido humano».
Cuando los investigadores compararon lo que habían visto en las células de ratón con muestras de piel de personas con dermatitis atópica, encontraron patrones similares; Tanto CCL11 como CEBPB se encontraron en niveles más altos en la piel afectada que en la piel no afectada. También realizaron experimentos paralelos en fibroblastos de piel humana, utilizando un inhibidor de IKKB, y observaron que los niveles de CCL11 aumentaron drásticamente.
Volviendo al modelo de ratón, los investigadores encontraron que la introducción de un anticuerpo monoclonal contra CCL11 apisonó reducir la respuesta inflamatoria que habían visto inicialmente en animales que carecían de IKKB, lo que sugiere que esta vía podría ser un objetivo para reducir la inflamación asociada a la dermatitis atópica.
El trabajo no solo apunta a un nuevo enfoque para el desarrollo terapéutico para la dermatitis atópica, pero los investigadores dicen que subraya una creciente apreciación de que los fibroblastos desempeñan un papel importante en los procesos inmunitarios de la piel.
«Un hallazgo importante de nuestro estudio fue que los fibroblastos pueden modular las células inmunitarias», dice Ko. «Nuestros resultados, junto con informes recientes sobre otras afecciones inflamatorias, indican que los fibroblastos son reguladores importantes de los glóbulos blancos».
La dermatitis atópica es una enfermedad que suele aparecer en la infancia y que a menudo se manifiesta junto con el asma. De hecho, también en los ratones, las anomalías de señalización que observaron los investigadores ocurrieron en un período correspondiente a la «infancia» del animal. Los hallazgos del grupo sugieren que los fibroblastos pueden estar involucrados durante este período para ayudar a establecer la señalización inmunitaria adecuada en la piel.
«Hemos visto a NF-kB como un factor que estimula la inflamación, pero podría ser eso, durante el desarrollo, su activación podría ser importante para mantener la homeostasis», dice Graves.
En la investigación de seguimiento, Graves, Ko, Seykora y Jacobson continúan su colaboración, tratando de explorar más a fondo la señalización de NF-kB en fibroblastos.
«Nuestro objetivo es perfeccionar aún más estos estudios y ampliarlos», dice Seykora. «Si todo esto se confirma, entonces tal vez podamos hacer que la gente se interese en abordar algunas de estas vías con nuevos tratamientos».
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Minuto de Mayo Clinic: el eccema ocurre en personas de todas las edades Más información: Kang I. Ko et al, la perturbación de NF-B revela funciones inmunomoduladoras únicas en fibroblastos Prx1 + que promover el desarrollo de la dermatitis atópica, Science Translational Medicine (2022). DOI: 10.1126/scitranslmed.abj0324 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por la Universidad de Pensilvania Cita: Nueva información sobre cómo se desarrolla la dermatitis atópica (2022, 15 de febrero ) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-insight-atopic-dermatitis.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.