¿Qué causó las neoplasias malignas de la sangre vinculadas a la terapia génica para la enfermedad de células falciformes?
Crédito: Institutos Nacionales de Salud
Los ensayos de terapia génica para la enfermedad de células falciformes se han mostrado muy prometedores, incluso ofreciendo la esperanza de una cura. Pero a principios de 2021, los ensayos se detuvieron después de los informes de neoplasias malignas de la sangre en dos personas en un ensayo patrocinado por bluebird bio. Las investigaciones concluyeron más tarde que los vectores de administración de la terapia génica probablemente no tenían la culpa, y los ensayos se han reanudado, incluido uno en el Centro de Trastornos de la Sangre y el Cáncer Infantil Dana-Farber/Boston. Pero el misterio permanece: ¿Por qué ocurrieron estos tumores malignos? ¿Y estos casos deberían disuadir a las personas con enfermedad de células falciformes de participar en ensayos de terapia génica?
«Como hematólogo, estoy tremendamente entusiasmado con la terapia génica y la perspectiva de tratamientos curativos para mis pacientes», dice Vijay Sankaran, MD, Ph.D., médico adjunto en Dana-Farber/Boston Children’s. «Pero para los pacientes, el riesgo de cáncer es una preocupación».
¿Hematopoyesis clonal en la enfermedad de células falciformes?
Se ha sugerido que las personas con enfermedad de células falciformes pueden tener un riesgo elevado de tumores malignos en general, especialmente a medida que envejecen. Sin embargo, los casos informados en los ensayos de terapia génica parecieron ir más allá de la tasa «de fondo» esperada. En la edición del 15 de febrero del Journal of Clinical Investigation (publicado en línea el mes pasado), el laboratorio de Sankaran, dirigido por el becario postdoctoral Alex Liggett, Ph.D., exploró una posible explicación: una condición potencialmente preleucémica llamada hematopoyesis clonal.
En la hematopoyesis clonal, las personas adquieren mutaciones que hacen que algunas de sus células madre sanguíneas se multipliquen más rápido que otras, formando distintas poblaciones o «clones».
«La hematopoyesis clonal puede aumentar el riesgo de cánceres de la sangre hasta 10 veces», dice Sankaran. «Se ha especulado que las personas con enfermedad de células falciformes pueden tener una tasa más alta de hematopoyesis clonal y que deberíamos considerar evaluar a los pacientes antes de inscribirlos en ensayos de terapia génica o incluso si no reciben terapia génica».
Investigación de la hematopoyesis clonal
El estudio analizó datos de secuenciación del genoma completo de más de 3000 personas con enfermedad de células falciformes y más de 71 000 personas sin la enfermedad, en busca de mutaciones somáticas y poblaciones de células sanguíneas clonales.
Sorprendentemente, la tasa de hematopoyesis clonal en personas con enfermedad de células falciformes no fue mayor que la de la población general. «Esto nos dice que monitorear a los pacientes con enfermedad de células falciformes en busca de hematopoyesis clonal, al menos en niveles que podemos detectar con la secuenciación del genoma completo, no nos ayudará a descubrir la base del riesgo elevado de cáncer», dice Sankaran.
David A. Williams, MD, jefe de Hematología/Oncología en Boston Children’s, fue fundamental en el lanzamiento del ensayo actual de terapia génica de células falciformes en Boston Children’s y fue coautor del estudio.
«Estos nuevos Los datos contribuyen significativamente a las discusiones en curso sobre el riesgo de leucemia en personas con enfermedad de células falciformes», dice. «Es fundamental que el campo comprenda mejor este riesgo para que podamos mejorar la seguridad de nuestros enfoques de terapia génica para estos pacientes».
Más allá de la terapia génica: exploración del riesgo de cáncer en la enfermedad de células falciformes
Sankaran señala que el estudio no pudo detectar poblaciones clonales pequeñas que involucraran mutaciones raras. Eso es lo siguiente en la agenda para explorar como parte de un gran esfuerzo de colaboración a través de la iniciativa Cure Sickle Cell del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre.
«Es posible que surjan clones raros como resultado de la forma en que se manipulan las células o procesados en terapia génica», dice Sankaran. «O tal vez algo sobre los regímenes de acondicionamiento utilizados antes de la terapia génica selecciona clones raros. Hasta que estudiemos esto, no lo sabremos. La terapia génica aún es experimental y probablemente aprenderemos cosas».
Williams y Erica Esrick, MD, investigadora principal del ensayo de terapia génica de Boston Children’s, colaboran ahora con investigadores del Reino Unido para estudiar los efectos del procesamiento celular en el posible desarrollo de mutaciones en los receptores de terapia génica.
Pero aparte de la terapia génica, el estudio deja muchas preguntas sobre el riesgo de cáncer en personas con enfermedad de células falciformes, especialmente aquellas que viven hasta bien entrada la edad adulta. Su riesgo de cánceres de sangre mieloides no ha sido bien estudiado, pero se cree que es de cinco a 10 veces mayor que el de la población general. Ese riesgo es potencialmente tan alto como el de los pacientes con síndromes de predisposición a la leucemia reconocidos, incluidos muchos trastornos de insuficiencia de la médula ósea.
En el futuro, a medida que se aprenda más, se podría asesorar a los pacientes como parte del Programa de riesgo genético de cáncer pediátrico. Programa en Dana-Farber/Boston Children’s. «A medida que las personas viven más tiempo con la enfermedad de células falciformes, debemos ser más conscientes del riesgo de cáncer a largo plazo», dice Sankaran. «Necesitamos aprender más sobre estos tumores malignos y comenzar a discutir este riesgo».
Explore más
Se detuvo el ensayo de terapia génica para la enfermedad de células falciformes Más información: L. Alexander Liggett et al, Hematopoyesis clonal en la enfermedad de células falciformes, Journal of Clinical Investigation (2022). DOI: 10.1172/JCI156060 Información de la revista: Journal of Clinical Investigation
Proporcionado por Children’s Hospital Boston Cita: ¿Qué causó las neoplasias malignas de la sangre relacionadas con la terapia génica para la enfermedad de células falciformes? ? (2022, 15 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-blood-malignancyes-linked-gene-therapy.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.