Los investigadores encuentran un tesoro de proteínas que pueden influir en la fibrosis quística
La «acropaquia» de los dedos es una característica clásica de la fibrosis quística, aunque no está presente en muchos pacientes. Crédito: Jerry Nick, MD/ Wikipedia
Investigadores de la Universidad de Toronto han identificado cientos de nuevas proteínas que podrían desempeñar un papel en la fibrosis quística y que podrían arrojar luz sobre por qué algunos pacientes responden mejor que otros a las terapias actuales.
Muchas de estas proteínas, que forman parte de un grupo de moléculas farmacéuticas llamadas proteínas de membrana, interactúan con la proteína CFTR, que, cuando falta o es defectuosa, conduce a la acumulación de moco en los pulmones y otros órganos que, a menudo, es fatal en la fibrosis quística.
«Identificamos más de 400 proteínas asociadas con CFTR sano o mutante, y hemos demostrado que algunas de ellas podrían predecir la variabilidad observada en los síntomas de los pacientes y las respuestas al tratamiento», dijo Igor Stagljar, investigador principal del estudio y profesor en el Centro Donnelly para la Investigación Celular y Biomolecular en la Facultad de Medicina Temerty de la U of T.
«Con una visión más completa de la red de interacción de proteínas CFTR, podemos identificar nuevos objetivos farmacológicos que deberían permitir más terapias específicas para pacientes», dijo Stagljar.
La revista Molecular Systems Biology publicó los hallazgos hoy y los presentó en la portada de su edición de febrero.
Para ayudar a identificar proteína-proteína interacciones inv A partir de CFTR, los investigadores desarrollaron una nueva tecnología basada en una plataforma que diseñaron en 2014. El enfoque es una versión de alto rendimiento de su sistema Mammalian Membrane Two-Hybrid, y permite la detección de muchas más proteínas de membrana que se asocian con una proteína específica. proteína.
«El diseño anterior se basaba en matrices y solo podíamos analizar unas 200 proteínas a la vez», dijo Stagljar, quien también es profesor de bioquímica y genética molecular en la U of T. «Con este nueva tecnología, hemos introducido varios cambios que nos permiten examinar miles de objetivos proteicos simultáneamente, de manera agrupada».
Stagljar y su laboratorio utilizaron la tecnología para encontrar varias proteínas pasadas por alto, incluidas muchas proteínas de membrana que pueden desempeñar un papel en la función CFTR y la fibrosis quística. Las proteínas de membrana representan aproximadamente un tercio de todas las proteínas en las células y alrededor del 65 por ciento de todos los objetivos de la terapia farmacológica.
Un candidato especialmente prometedor que encontró el equipo es la proteína similar al fibrinógeno 2, que se cree que juega un papel en hepatitis, enfermedad hepática y función inmunológica. El equipo mostró que la regulación a la baja de esta proteína conduce a una mayor expresión de CFTR en modelos in vitro de organoides 3D que muestran cómo las células interactúan en un órgano, en este caso con tejidos intestinales derivados de pacientes.
«Creemos que el fibrinógeno La proteína similar a 2 es un objetivo farmacológico valioso para la fibrosis quística, y ahora estamos trabajando con nuestros colaboradores para validar otras proteínas que aparecieron en este estudio y en estudios de asociación de todo el genoma», dijo Stagljar.
La fibrosis quística afecta a más de 90 000 personas en todo el mundo. La enfermedad puede surgir cuando los niños heredan dos genes CFTR mutados, uno de cada padre, lo que da como resultado proteínas CFTR defectuosas en la superficie de las células de los pulmones y otros órganos.
Alrededor de 2000 mutaciones conocidas del gen CFTR pueden causan la enfermedad, y los tratamientos farmacológicos a menudo se adaptan según el perfil genético de cada paciente. Algunos de esos tratamientos han mostrado un éxito notable en la última década al restaurar la función de la proteína CFTR. Pero la respuesta al tratamiento puede variar ampliamente, incluso entre pacientes que comparten la misma mutación.
Stagljar dijo que si bien los investigadores han sospechado durante mucho tiempo que esas variaciones en la respuesta al tratamiento dependen de modificadores genéticos secundarios y factores ambientales, el estudio actual sugiere fuertemente que las proteínas que se asocian físicamente con CFTR son uno de esos factores.
Dos miembros del laboratorio Stagljar fueron coautores del artículo. El Dr. SangHyun Lim, un estudiante de doctorado en bioquímica en el momento del estudio que ahora es investigador postdoctoral en Genentech, y el asociado principal de investigación, el Dr. Jamie Snider.
Stagljar dijo que ambos fueron fundamentales en la investigación y demuestran que la universidad sigue formando y beneficiándose de un gran talento investigador. Ambos trabajaron en estrecha colaboración con otros laboratorios en el proyecto, en particular en la U de T, el Hospital para Niños Enfermos y la Universidad de Lisboa en Portugal.
«Este estudio representa un gran avance en la proteómica y la fibrosis quística, pero hubiera sido imposible sin nuestros muchos colaboradores», dijo Stagljar. «Desarrollamos la tecnología, pero no somos expertos en fibrosis quística, fisiología y otros campos, así que nos asociamos con los mejores y lo hicieron posible. Así es como funciona la ciencia hoy en día».
Explore más
Edición de ARN para solucionar problemas de proteínas en la fibrosis quística Más información: «Mapeo del interactoma CFTR utilizando el sistema de detección de alto rendimiento de dos híbridos de membrana de mamíferos» Biología de sistemas moleculares. DOI: 10.15252/msb.202110629 Información de la revista: Molecular Systems Biology
Proporcionado por la Universidad de Toronto Cita: Los investigadores encuentran un tesoro de proteínas que pueden influir en la fibrosis quística (2022 , 14 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-trove-proteins-cystic-fibrosis.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.