Estudio identifica cómo el virus de Epstein-Barr desencadena la esclerosis múltiple
William Robinson es el autor principal de un artículo que demostró cómo un virus del herpes común puede desencadenar la esclerosis múltiple al preparar al sistema inmunitario para que ataque al sistema nervioso. Crédito: Steve Fisch
Los científicos han sospechado durante mucho tiempo, pero no han podido probar, un vínculo entre ciertas infecciones virales y el desarrollo de la esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune paralizante que afecta a casi 1 millón de estadounidenses. Ahora, un estudio dirigido por investigadores de Stanford Medicine ha demostrado que el virus de Epstein-Barr, un tipo común de virus del herpes, desencadena la esclerosis múltiple al preparar al sistema inmunitario para que ataque el propio sistema nervioso del cuerpo.
El estudio, publicado el 24 de enero en Nature, muestra que aproximadamente entre el 20 y el 25 por ciento de los pacientes con esclerosis múltiple tienen anticuerpos en la sangre que se unen estrechamente tanto a una proteína del virus de Epstein-Barr, llamada EBNA1, como a una proteína producida en el cerebro y la médula espinal, llamada molécula de adhesión de células gliales o GlialCAM.
«Parte de la proteína EBV imita a su propia proteína huésped, en este caso, GlialCAM, que se encuentra en la cubierta aislante de los nervios, «, dijo William Robinson, MD, Ph.D., profesor de inmunología y reumatología en Stanford. «Esto significa que cuando el sistema inmunitario ataca al EBV para eliminar el virus, también termina apuntando a GlialCAM en la mielina».
La mielina forma la capa protectora alrededor de las células nerviosas y, cuando se daña, los impulsos eléctricos pueden ya no salta eficientemente de un nervio al siguiente, lo que resulta en el entumecimiento, la debilidad muscular y la fatiga severa de la esclerosis múltiple.
El autor principal del estudio es el científico investigador de Stanford Tobias Lanz, MD. El autor principal es Robinson, el James. W. Raitt, quien le dio crédito al coautor Lawrence Steinman, MD, profesor de neurología en Stanford, por desempeñar también un papel clave en el impulso de la investigación.
«Esta es la primera vez que alguien ha demostrado de manera bastante definitiva que un virus es el desencadenante de la esclerosis múltiple», dijo Steinman. «Y estos emocionantes hallazgos abren algunas nuevas direcciones para los ensayos clínicos en el tratamiento de la EM».
La EM y los virus: una conexión esquiva
Investigaciones anteriores han demostrado que los pacientes con esclerosis múltiple tienen más anticuerpos a una variedad de virus comunes, incluidos el sarampión, las paperas, la varicela-zóster y el virus de Epstein-Barr. De hecho, más del 99 por ciento de los pacientes con EM tienen anticuerpos contra el EBV en la sangre, lo que indica una infección previa, en comparación con el 94 por ciento de las personas sanas. Pero a pesar de esta correlación epidemiológica, los científicos se han esforzado por probar una conexión causal.
«Nadie sabe realmente qué causa las enfermedades autoinmunes y, durante muchas décadas, se han formulado hipótesis sobre todo tipo de virus diferentes», dijo Robinson. «Pero cuando la gente investigó más el mecanismo, todo se vino abajo, y resultó que contraer esos otros virus en realidad no causaba EM».
Para buscar este escurridizo vínculo mecánico, los investigadores comenzaron examinando los anticuerpos producidos por las células inmunitarias en la sangre y el líquido cefalorraquídeo de nueve pacientes con EM. A diferencia de las personas sanas, las células inmunitarias de los pacientes con EM viajan al cerebro y la médula espinal, donde producen grandes cantidades de algunos tipos de anticuerpos. Los patrones de estas proteínas de anticuerpos, llamadas bandas oligoclonales, se encuentran durante el análisis del líquido cefalorraquídeo y son parte de los criterios de diagnóstico de la EM.
«Nadie sabe exactamente a qué se unen esos anticuerpos o dónde están de», dijo Robinson. «Entonces, lo primero que hicimos fue analizar los anticuerpos de las bandas oligoclonales y demostramos que provienen de las células B en el líquido cefalorraquídeo».
Las células B son un tipo de glóbulo blanco que se produce en el hueso. médula, y la tecnología para secuenciar estas células individualmente fue desarrollada por el laboratorio de Robinson hace unos ocho años. «En el pasado, los investigadores tomaban suero y líquido cefalorraquídeo de pacientes con EM y los analizaban en matrices planas o los colocaban en portaobjetos de histología para ver qué se pegaba», dijo Lanz. «Lo que hicimos fue un enfoque diferente: tomamos células B del líquido cefalorraquídeo, las clasificamos en una sola célula y secuenciamos cada una por separado. En un formato de una sola célula y en la escala de decenas a cientos de células B por paciente, eso no se había hecho antes».
Los anticuerpos contra la EM se unen a la proteína viral EBNA1
Una vez que los investigadores determinaron que las bandas oligoclonales en la EM son producidas por las células B clasificadas en el líquido cefalorraquídeo, expresaron anticuerpos individuales de estas células y probaron su reactividad contra cientos de antígenos diferentes.
«Comenzamos con antígenos humanos», dijo Robinson, «pero no pudimos encontrar una reactividad clara. Así que finalmente los probamos contra EBV y otros virus del herpes, y he aquí que varios de estos anticuerpos, y uno en particular, se unieron al EBV».
Seis de los nueve pacientes con EM tenían anticuerpos que se unían a la proteína EBNA1 del EBV, y ocho de nueve tenían anticuerpos contra algún fragmento de EBNA1. Los investigadores se centraron en un anticuerpo que se une a EBNA1 en una región conocida por provocar una alta reactividad en pacientes con EM. Luego pudieron resolver la estructura cristalina del complejo anticuerpo-antígeno para determinar qué partes eran más importantes para la unión.
Antes de este descubrimiento, Robinson dijo que no estaba convencido de que el EBV causara EM. «Todos pensamos que era solo una especie de artefacto; realmente no pensamos que fuera causal. Pero cuando encontramos estos anticuerpos que se unen al EBV en el líquido cefalorraquídeo, producido por las células B del líquido cefalorraquídeo, nos hizo revisar el potencial asociación que habíamos descartado».
El mimetismo molecular proporciona un mecanismo para el desarrollo de la EM
A continuación, los investigadores probaron el mismo anticuerpo en una micromatriz que contenía más de 16 000 proteínas humanas. Cuando descubrieron que el anticuerpo también se unía con gran afinidad a GlialCAM, supieron que habían encontrado un mecanismo específico por el cual la infección por VEB podría desencadenar la esclerosis múltiple.
«El VEB engaña al sistema inmunitario para que responda no solo a el virus, sino también a este componente crítico de las células que componen la materia blanca de nuestro cerebro», dijo Steinman. “Para usar una metáfora militar, es como fuego amigo: al combatir el virus, dañamos a nuestro propio ejército”.
Para averiguar qué porcentaje de EM podría estar causado por este llamado «mimetismo molecular» entre EBNA1 y GlialCAM, los investigadores observaron una muestra más amplia de pacientes con EM y encontraron una reactividad elevada a la proteína EBNA1 y GlialCAM en 20 a 25 por ciento de las muestras de sangre en tres cohortes separadas de EM.
«Veinticinco por ciento es un número conservador», dijo Robinson, y señaló que no incluye pacientes que pueden haber reaccionado previamente a GlialCAM después de la infección por EBV pero cuya respuesta inmune ha evolucionado desde el desencadenante inicial.
De hecho, un estudio de 801 casos de EM de más de 10 millones de militares en servicio activo durante 20 años encontró que la infección por EBV estaba presente en todos los casos excepto en uno al momento del inicio de la EM. Un artículo que describe ese estudio, publicado este mes en Science, encontró que de 35 personas que inicialmente eran EBV negativas, todas menos una se infectaron con EBV antes del inicio de la EM. Además, este grupo separado de investigadores identificó la misma región EBNA1 como un objetivo principal de anticuerpos en pacientes con EM. Junto con el descubrimiento de la reactividad cruzada de EBNA1/GlialCAM, estos datos proporcionan pruebas convincentes de que el EBV es el desencadenante de la gran mayoría de los casos de EM, como señalan Robinson y Steinman en Science Perspective, también publicado en enero.
Los modelos de ratón proporcionan más pruebas
En el trabajo guiado por la coautora y científica investigadora principal Peggy Ho, se evaluó más la importancia de la respuesta inmunitaria anti-EBNA1 mediante el uso de un modelo de ratón común de EM llamado Encefalomielitis autoinmune experimental. Después de recibir una inyección de un fragmento de la proteína EBNA1, los ratones exhibieron una parálisis más severa, más células inmunitarias invadieron su sistema nervioso central y más daño en la capa protectora de sus células nerviosas, en comparación con los ratones inyectados con un fragmento de proteína de control.
«Se trata simplemente de conectar más los puntos», dijo Robinson. «Si inmuniza a un ratón con un antígeno particular y empeora la parálisis, sugiere que una respuesta inmune contra ese objetivo puede contribuir a la patogénesis de la EM».
Allanando el camino para futuros tratamientos de la EM
Quizás el aspecto más emocionante de este descubrimiento es su potencial para crear nuevas vías para el tratamiento clínico de la esclerosis múltiple. «Si un virus es el objetivo de la respuesta inmunitaria que se desarrolla de forma no deseada en el cerebro con EM, ¿por qué no deshacerse del virus?». Steinman dijo, señalando que una vacuna contra el virus de Epstein-Barr quizás podría eventualmente erradicar la EM, de la misma manera que se erradicó la polio de los Estados Unidos en la década de 1970.
Pero esta investigación también demuestra por qué los fabricantes tendrían que tenga mucho cuidado al seleccionar qué antígenos incorporar en una vacuna contra el VEB. «No desea elegir esos antígenos, como EBNA1, que podrían causar autoinmunidad», dijo Lanz.
Además, una vacuna contra el EBV no necesariamente ayudaría a los pacientes que ya han desarrollado EBNA1/GlialCAM. -reactividad. Para esos pacientes, una mejor opción podría ser «tolerizar» el sistema inmunitario para que ya no responda a GlialCAM, dijo Steinman. «Aquí hay dos tecnologías prometedoras, una que involucra una vacuna inversa que usa plásmidos de ADN y otra que usa tecnología de ARN de la misma compañía en Alemania que fabricó la vacuna de Pfizer para COVID-19».
El descubrimiento de cómo EBV desencadena la esclerosis múltiple también podría tener ramificaciones para la investigación de otras enfermedades autoinmunes, como el lupus y la artritis reumatoide, que, al igual que la EM, se han asociado significativamente con la infección por VEB en estudios epidemiológicos.
Explore más
Estudio: Evidencia más sólida que relaciona el virus con la esclerosis múltiple Más información: Tobias V. Lanz et al, Clonally Expanded B Cells in Multiple Sclerosis Bind EBV EBNA1 and GlialCAM, Nature ( 2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04432-7 Información de la revista: Nature , Science
Proporcionado por el Centro Médico de la Universidad de Stanford Cita: El estudio identifica cómo el virus de Epstein-Barr desencadena la esclerosis múltiple (2022, 9 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-epstein-barr-virus-triggers-multiple-sclerosis.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.