El mapeo de ‘puntos críticos’ de mutación en el cáncer revela nuevos impulsores y biomarcadores
Esta representación artística ilustra la diversidad de procesos mutacionales que generan mutaciones agrupadas en el cáncer humano. Aquí se representan kyklonas, que son ciclones moleculares que provocan mutaciones en el ADN extracromosómico circular (ADNec), y omikli, que es una niebla molecular que provoca mutaciones en el ADN cromosómico lineal. Crédito: Catherine Eng
Investigadores dirigidos por bioingenieros de la Universidad de California en San Diego han identificado y caracterizado a un actor clave previamente no reconocido en la evolución del cáncer: grupos de mutaciones que ocurren en ciertas regiones del genoma. Los investigadores encontraron que estos grupos de mutaciones contribuyen a la progresión de aproximadamente el 10% de los cánceres humanos y pueden usarse para predecir la supervivencia del paciente.
Los hallazgos se informan en un artículo publicado el 9 de febrero en Nature.
El trabajo arroja luz sobre una clase de mutaciones llamadas mutaciones somáticas agrupadas, lo que significa que se agrupan en áreas específicas del genoma de una célula y somáticos, lo que significa que no se heredan, sino que son causados por factores internos y externos, como el envejecimiento o la exposición a la radiación ultravioleta, por ejemplo.
Hasta ahora, las mutaciones somáticas agrupadas han sido un área poco estudiada en el desarrollo del cáncer. Pero los investigadores en el laboratorio de Ludmil Alexandrov, profesor de bioingeniería y medicina celular y molecular en UC San Diego, vieron algo muy inusual en estas mutaciones que justificaba un estudio más profundo.
«Normalmente vemos mutaciones somáticas que ocurren al azar a través del genoma. Pero cuando miramos más de cerca algunas de estas mutaciones, vimos que estaban ocurriendo en estos puntos críticos. Es como tirar pelotas al suelo y luego verlas repentinamente agruparse en un solo espacio», dijo Alexandrov. «Así que no pudimos evitar preguntarnos: ¿Qué está pasando aquí? ¿Por qué hay puntos críticos? ¿Son clínicamente relevantes? ¿Nos dicen algo sobre cómo se ha desarrollado el cáncer?»
«Las mutaciones agrupadas han sido en gran medida ignorados porque solo constituyen un porcentaje muy pequeño de todas las mutaciones», dijo Erik Bergstrom, un Ph.D. en bioingeniería. estudiante en el laboratorio de Alexandrov y el primer autor del estudio. «Pero al profundizar más, encontramos que juegan un papel importante en la etiología del cáncer humano».
Los descubrimientos del equipo fueron posibles gracias a la creación del mapa más completo y detallado de mutaciones somáticas agrupadas conocidas. Comenzaron mapeando todas las mutaciones (agrupadas y no agrupadas) en los genomas de más de 2500 pacientes con cáncer, un esfuerzo que en total abarcó 30 tipos de cáncer diferentes. Los investigadores crearon su mapa utilizando enfoques de inteligencia artificial de próxima generación desarrollados en el laboratorio de Alexandrov. El equipo usó estos algoritmos para detectar mutaciones agrupadas en pacientes individuales y dilucidar los procesos mutacionales subyacentes que dan lugar a tales eventos. Esto los llevó a descubrir que las mutaciones somáticas agrupadas contribuyen a la evolución del cáncer en aproximadamente el 10 % de los cánceres humanos.
Yendo un paso más allá, los investigadores también encontraron que algunos de los grupos que impulsan el cáncer, específicamente los que se encuentran en Los genes impulsores del cáncer se pueden utilizar para predecir la supervivencia global de un paciente. Por ejemplo, la presencia de mutaciones agrupadas en el gen BRAF, el gen conductor más ampliamente observado en el melanoma, da como resultado una mejor supervivencia general del paciente en comparación con las personas con mutaciones no agrupadas. Mientras tanto, la presencia de mutaciones agrupadas en el gen EGFR, el gen conductor más ampliamente observado en el cáncer de pulmón, da como resultado una menor supervivencia del paciente.
«Lo que es interesante es que vemos una supervivencia diferencial en términos de la detección de mutaciones agrupadas dentro de estos genes, y esto es detectable con las plataformas existentes que se usan comúnmente en la clínica. Así que esto actúa como un biomarcador muy simple y preciso para la supervivencia del paciente», dijo Bergstrom.
«Este elegante trabajo enfatiza la importancia de desarrollar enfoques de IA para dilucidar la biología tumoral y para el descubrimiento y desarrollo rápido de biomarcadores utilizando plataformas estándar con traducción directa a la clínica», dijo Scott Lippman, director del Moores Cancer Center y vicerrector asociado de investigación y atención del cáncer en UC San diego «Esto destaca la fortaleza de UC San Diego en la combinación de enfoques de ingeniería en inteligencia artificial para resolver los problemas actuales en la medicina del cáncer».
Un nuevo modo de evolución del cáncer
En este estudio, los investigadores también identificaron varios factores que causan mutaciones somáticas agrupadas. Estos factores incluyen la radiación ultravioleta, el consumo de alcohol, el tabaquismo y, sobre todo, la actividad de un conjunto de enzimas antivirales llamadas APOBEC3.
Las enzimas APOBEC3 generalmente se encuentran dentro de las células como parte de su respuesta inmunitaria interna. Su trabajo principal es cortar cualquier virus que ingrese a la célula. Pero en las células cancerosas, los investigadores creen que las enzimas APOBEC3 pueden estar haciendo más daño que bien.
Los investigadores encontraron que las células cancerosas, que a menudo están plagadas de anillos circulares de ADN extracromosómico (ADNec) que albergan un factor de cáncer conocido Los genes tienen grupos de mutaciones que se producen en moléculas de ADNc individuales. Los investigadores atribuyen estas mutaciones a la actividad de las enzimas APOBEC3. Ellos plantean la hipótesis de que las enzimas APOBEC3 están confundiendo los anillos circulares de ecDNA con virus extraños e intentan restringirlos y cortarlos. Al hacerlo, las enzimas APOBEC3 hacen que se formen grupos de mutaciones dentro de las moléculas individuales de ecDNA. Esto, a su vez, juega un papel clave en la aceleración de la evolución del cáncer y probablemente conduce a la resistencia a los medicamentos. Los investigadores llamaron a estos anillos de mutaciones agrupadas kyklonas, que es la palabra griega para ciclones.
«Este es un modo de oncogénesis completamente nuevo», dijo Alexandrov. Junto con los otros hallazgos del equipo, explicó, «esto sienta las bases para nuevos enfoques terapéuticos, donde los médicos pueden considerar restringir la actividad de las enzimas APOBEC3 y/o apuntar al ADN extracromosómico para el tratamiento del cáncer».
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Por otro lado, el sistema inmunitario también puede causar cáncer Más información: LudmilAlexandrov, Mapping clustered mutaciones in cancer revela la mutagénesis APOBEC3 de ecDNA, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04398-6. www.nature.com/articles/s41586-022-04398-6 Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de California – San Diego Cita: Mapeo de mutación ‘ hotspots’ en el cáncer revela nuevos impulsores y biomarcadores (2022, 9 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-mutation-hotspots-cancer-reveals-drivers.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.