Los cánceres colorrectales aumentan la barrera defensiva en respuesta a la quimioterapia
Una comparación lado a lado de las células de cáncer colorrectal antes (izquierda) y después (derecha) del tratamiento con fluorouracilo e irinotecán. La expresión de mucinas se muestra en verde. Crédito: Llus Espinosa/IMIM
Los medicamentos que se usan comúnmente como primera línea de tratamiento para el cáncer colorrectal hacen que las células tumorales secreten en exceso proteínas conocidas como mucinas, según un nuevo estudio publicado hoy en la revista eLife. Las proteínas alteran la capa mucosa, formando una barrera física que impide que los medicamentos lleguen a su destino previsto.
Usando técnicas que involucran la manipulación genética y el uso de inhibidores químicos, el equipo de investigación pudo regular experimentalmente la secreción de mucina en líneas de células cancerosas y organoides derivados de pacientes, allanando el camino para el desarrollo de futuros tratamientos que pueden usarse junto con la quimioterapia. para combatir las formas de cáncer colorrectal resistentes a los medicamentos. Los experimentos también revelaron nuevos biomarcadores potenciales para el pronóstico de la enfermedad.
Los investigadores estudiaron las mucinas, que son proteínas pesadas recubiertas de azúcar secretadas por células especializadas en los revestimientos del ojo, la nariz y las vías respiratorias. y el tracto digestivo, incluido el colon. En promedio, los humanos secretamos hasta un litro de mucina por día. Las mucinas tienen propiedades gelificantes que se mezclan con otras materias biológicas para formar moco, un líquido espeso que actúa como lubricante, evitando que los tejidos se deshidraten y también formando una barrera para proteger las células de patógenos y otros factores externos.
El cáncer colorrectal ocurre cuando se desarrollan tumores en el colon o el recto. Los adenocarcinomas son el tipo más común de cáncer colorrectal y, a menudo, crecen a partir de las células que constituyen el revestimiento mucoso del tejido. Los investigadores estudiaron si la sobreexpresión de mucinas podría crear una barrera para que los fármacos lleguen a las células tumorales. Los experimentos con fluorouracilo e irinotecán, dos medicamentos administrados en combinación como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal, revelaron que las células cancerosas responden al tratamiento secretando grandes cantidades de mucina.
«Entre el 15 y el 20 por ciento de los cánceres colorrectales Los cánceres están relacionados con la sobreproducción de mucina. En algunos de estos casos, esto es un problema, porque impedirá que los medicamentos alcancen su objetivo previsto. Lo que nos sorprendió encontrar es que la quimioterapia en sí misma desencadena la secreción de mucina, lo que podría atrapar a los pacientes en un círculo vicioso que requiere dosis cada vez más altas. Esto se puede detener si la quimioterapia se combina con tratamientos que inhiben la secreción de mucina», dice el profesor de investigación ICREA Vivek Malhotra, coordinador del Programa de Biología Celular y del Desarrollo en el CRG y autor del estudio.
Los investigadores estudiaron diferentes formas de bloquear la secreción de mucina para hacer que las células tumorales sean más sensibles a los medicamentos. Primero intentaron manipular genéticamente los niveles de la proteína KChIP3, que el grupo de investigación del Dr. Malhotra demostró previamente que regula la secreción de mucina. Descubrieron que las células de cáncer colorrectal sin KChIP3 eran cuatro veces más resistentes a los medicamentos en comparación con las células con niveles normales de KChIP3. Por el contrario, las células con niveles de KChIP3 superiores a los normales eran diez veces más sensibles a los fármacos quimioterapéuticos.
Dr. Llus Espinosa, coordinador de Mecanismos Moleculares del Cáncer y Stemness del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), investigador del CIBER Cáncer (CIBERONC) y coautor del estudio, señala: «La desventaja de utilizar KChIP3 como diana terapéutica es que requiere el uso de terapia génica, una tecnología que aún se encuentra en sus etapas de desarrollo y que también es muy cara de usar».
Los autores del estudio luego evaluaron el potencial de KChIP3 como biomarcador para el pronóstico de cáncer colonrectal. Al estudiar los conjuntos de datos disponibles públicamente después de la progresión de los pacientes con cáncer colorrectal, encontraron que los niveles altos de KChIP3 indicaban un período de tiempo más largo para la supervivencia libre de enfermedad, el período de tiempo después del tratamiento primario para un cáncer termina que el paciente sobrevive sin ningún signo o síntoma de ese cáncer.
Según el Dr. Espinosa, se debe seguir trabajando para desarrollar el potencial de KChIP3 como biomarcador pronóstico. «Una de las principales barreras para buscar KChIP3 en entornos clínicos es que no tenemos los anticuerpos necesarios para medir sus niveles. Para incluir este biomarcador en la práctica de rutina, se requiere más investigación para desarrollar formas de medirlo en primer lugar».
Los investigadores estudiaron otros métodos para bloquear la secreción de mucina sin recurrir a la manipulación genética, como el uso de inhibidores químicos. El trabajo anterior del grupo de investigación de Vivek Malhotra había demostrado que los inhibidores que bloquean la función de los canales de sodio y calcio, conocidos como bloqueadores NCX, también inhiben la secreción de mucinas.
Los investigadores eligieron un bloqueador NCX conocido como SN- 6 por sus experimentos, que se ha estudiado previamente por su potencial en el tratamiento de arritmias cardíacas. Probaron SN-6 en organoides derivados de pacientes y descubrieron que hacía que las células de cáncer colorrectal fueran 40 veces más sensibles a los fármacos quimioterapéuticos.
Según el Dr. Gerard Cantero, quien realizó este trabajo en el CRG y ahora es investigador principal del Instituto de Investigación Vall d’Hebron (VHIR), los hallazgos destacan una posible nueva estrategia de tratamiento. «SN-6 es un inhibidor altamente específico, lo que significa que es menos probable que produzca efectos secundarios en comparación con otros bloqueadores de NCX. Descubrimos que SN-6 inhibe específicamente la secreción de mucinas que desencadena la quimioterapia. Se necesitan ensayos clínicos para confirmar nuestros hallazgos, pero la combinación de SN-7 con quimioterapia es de gran interés para superar los efectos secundarios de la quimioterapia».
Aunque este estudio abordó el problema de las células de cáncer colorrectal, el enfoque podría beneficiar a los pacientes con cánceres mucinosos o adenocarcinomas en general. «La mucina se produce en muchas partes del cuerpo, no solo en el tracto digestivo. La investigación adicional debería explorar si los inhibidores pueden afectar el tratamiento de otros tipos de cánceres resistentes a la quimioterapia que involucran una capa mucosa», concluye el Dr. Cantero.
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Investigadores identifican proteínas que controlan la producción de moco, sugieren pistas para tratar enfermedades del colon y de las vías respiratorias Más información: Gerard Cantero-Recasens et al, Reversing chemorefraction in colorrectal cancer cells by controling secreción de mucina, eLife (2022). DOI: 10.7554/eLife.73926, elifesciences.org/articles/73926 Información de la revista: eLife
Proporcionado por el Centro de Regulación Genómica Cita: Los cánceres colorrectales elevan la barrera defensiva en respuesta a la quimioterapia (2022, 8 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-colorrectal-cancers-defensive-barrier-response.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.