Nuevo método para atacar la proteína RAS mutante brinda esperanza a los pacientes con cáncer
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A medida que un viaje de 10 años llega a buen término, John O’, investigador del Centro Oncológico Hollings de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC) Bryan, Ph.D., y sus colegas han demostrado una nueva forma terapéutica de bloquear una proteína que se muta con frecuencia en los cánceres. Estos hallazgos de prueba de principio se publicaron el 8 de febrero en Cell Reports. Este trabajo, que consiste en inhibir la proteína oncogénica RAS mediante moléculas pequeñas, sienta una base sólida para el desarrollo de terapias clínicas contra el cáncer.
La Sociedad Estadounidense del Cáncer estima que este año se diagnosticarán 1,9 millones de nuevos casos de cáncer. Con base en la urgente necesidad de terapias más efectivas, los investigadores siempre están en la búsqueda de tratamientos elusivos que pueden afectar muchos tipos de cáncer.
O’Bryan, quien es profesor en el Departamento de Farmacología Celular y Molecular y Experimental Terapéutica de la Universidad Médica de Carolina del Sur, dijo: «RAS es uno de los reguladores más centrales y críticos de la proliferación celular, y también es el más mutado en los cánceres. El RAS mutado impulsa el crecimiento de los tumores. Esto lo convierte en una opción terapéutica atractiva». objetivo».
La familia de proteínas RAS está mutada en casi el 20 % de los tumores humanos; sin embargo, ha habido poco progreso en el desarrollo de fármacos para este objetivo. «Piense en el RAS como una bola resbaladiza que no permite que nada se le adhiera. Hasta hace poco, se pensaba que el RAS mutante no podía ser atacado con medicamentos. Ahora hay un fármaco aprobado por la FDA para el RAS mutante en el cáncer de pulmón, que demuestra que es posible apuntar al RAS mutante en algunos casos», dijo O’Bryan.
El nuevo fármaco sotorasib se dirige a una forma mutante de RAS que solo ocurre en menos del 3 % de todos los cánceres humanos, por lo que el nuevo fármaco no es muy útil en múltiples tipos de cáncer, dijo O’Bryan. Su nuevo método para dirigirse terapéuticamente a RAS mutante es más prometedor porque tiene el potencial de trabajar con numerosas formas mutantes de RAS en múltiples tipos de cáncer.
«Los cánceres de páncreas, pulmón y colorrectal son tres de los cuatro cánceres más mortales , y su crecimiento está impulsado por mutaciones en las proteínas RAS. Por lo tanto, atacar con éxito el RAS mutante tiene grandes implicaciones para los pacientes», dijo O’Bryan.
El desafío de atacar el RAS se debe a la forma en que funciona. Tiene estados de «encendido» y «apagado» que están regulados por la unión a otras moléculas llamadas nucleótidos. También hay un tercer estado llamado estado libre de nucleótidos cuando cambia entre los modos de encendido y apagado. Sin embargo, las proteínas RAS están en sus estados libres de nucleótidos durante períodos de tiempo tan cortos que anteriormente se pensaba que RAS no podía ser un objetivo durante este estado de vida tan breve.
El colaborador de O’Bryan, Shohei Koide, Ph.D., del Centro de Cáncer Perlmutter de la Universidad de Nueva York, desarrolló la tecnología de monocuerpo que supera los desafíos con la orientación de RAS libre de nucleótidos. Los monocuerpos son pequeñas proteínas de unión sintéticas que pueden diseñarse para unirse a objetivos celulares dentro o fuera de las células. Anteriormente, se pensaba que atacar mutantes de RAS sin nucleótidos era una tarea imposible.
Apuntar a RAS sin nucleótidos con el monocuerpo R15 ha permitido a los investigadores comprender la bioquímica de RAS más completamente y descubrir oportunidades para interrumpir su cáncer. actividad promotora. Usando una mezcla de técnicas bioquímicas, trabajo de cultivo celular y modelos animales, encontraron que el monocuerpo R15 bloquea múltiples formas de mutantes RAS.
«Nos sorprendió encontrar que muchos mutantes RAS desbloquean nucleótidos y el R15 monobody puede bloquearlos», dijo O’Bryan. «Es una buena señal que más del 50 % de los mutantes de RAS oncogénicos puedan ser susceptibles a los inhibidores que se unen a RAS sin nucleótidos. Esto hace que apuntar a RAS sin nucleótidos sea un enfoque viable para inhibir muchos tumores impulsados por RAS mutantes».
A menudo hay suerte en una carrera de investigación, dijo O’Bryan. «Nos atascamos con nuestros primeros datos porque no tenían sentido de inmediato. Sin embargo, resultó ser un hallazgo emocionante. Hay una habilidad para discernir entre artefactos insignificantes en los datos y algo novedoso que es un descubrimiento real».
Este trabajo proporciona un marco para que otros grupos apunten a RAS de maneras más efectivas. «La proteína RAS, que se consideraba no susceptible de tratamiento, de hecho puede ser objeto de fármacos», dijo O’Bryan.
Los investigadores tienen muchas esperanzas de que este descubrimiento se pueda utilizar de manera más integral en el futuro. Si bien los cánceres se adaptan y mutan para volverse resistentes a la terapia, los nuevos medicamentos basados en este concepto podrían servir como herramientas adicionales en el arsenal para tratar el cáncer, dijo.
El próximo paso en el viaje será encontrar moléculas pequeñas en la biblioteca de compuestos de MUSC que se pueden usar para apuntar a RAS mutante de la misma manera que el monocuerpo R15. Dado que el monocuerpo R15 no puede entrar fácilmente en las células, O’Bryan explicó que una pequeña molécula dirigida a proteínas RAS mutantes libres de nucleótidos será una terapia más eficaz.
«Estamos en una etapa realmente buena para explotar esto mecanismo», dijo O’Bryan. «MUSC y Hollings tienen una gran cultura de colaboración, lo que ayudó a impulsar este proyecto. El acceso de MUSC a la biblioteca masiva de moléculas pequeñas ayuda a proporcionar una gran diversidad química y potencial de propiedad intelectual».
Los investigadores sienten que esta investigación revela una nueva ventana de oportunidad para el desarrollo de nuevos agentes anticancerígenos necesarios para mejorar los resultados de los pacientes.
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Los investigadores descubren la manera de inhibir el gen principal del cáncer Más información: Imran Khan et al, Identificación del estado libre de nucleótidos como una vulnerabilidad terapéutica para la inhibición de mutantes RAS oncogénicos seleccionados , Informes de celda (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110322 Información de la revista: Cell Reports
Proporcionado por la Universidad Médica de Carolina del Sur Cita: Nuevo método para atacar la proteína RAS mutante brinda esperanza para pacientes con cáncer (2022, 8 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-method-mutant-ras-protein-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.