Los científicos delinean el proceso que impulsa la formación de tumores por oncogenes Kras
Células del club de las vías respiratorias mutantes de Kras cultivadas (marcadas en verde) expresan marcadores de células alveolares (rojo), lo que demuestra la plasticidad impartida a las células del club de las vías respiratorias por los mecanismos de mutación de Kras. Credit: Duke University, Developmental Cell
Los tumores cancerosos están formados por células de crecimiento rápido y forma anormal que pueden infiltrarse y destruir tejidos sanos, viajar a otras partes del cuerpo y formar tumores adicionales. En parte debido a su naturaleza rápida e invasiva, el cáncer sigue siendo la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos y una de las principales causas de muerte en todo el mundo.
La formación de tumores a menudo está impulsada por genes llamados oncogenes, que generalmente están involucrados en los procesos normales de crecimiento, proliferación y muerte celular. Pero también pueden mutar y expresarse en niveles altos, lo que puede impulsar la multiplicación de células cancerosas.
Los oncogenes mutados funcionan de varias maneras, incluso en la cromatina de las células diana, estructuras compactas y densas de ADN y seleccionados moléculas de proteína. Los oncogenes también funcionan con una amplia variedad de complejos de proteínas que ayudan a «activar» o «desactivar» genes específicos al unirse a ciertas regiones del ADN.
El oncogén más conocido es Kras. El Kras mutante se encuentra en el 20 % de todos los cánceres humanos, incluido el 97 % del cáncer ductal pancreático, el 45 % del colorrectal y el 30 % de los cánceres de pulmón.
A pesar de la atención centrada en la formación del tumor Kras mutante, la pregunta queda por qué la mutación de Kras es tan esencial para la oncogénesis. La sabiduría convencional es que la mutación de Kras simplemente promueve la proliferación celular. Sin embargo, dado que muchos genes pueden promover la proliferación celular, ¿qué hace que Kras sea tan mortal y difícil de tratar?
Un equipo colaborativo que incluye investigadores del Instituto Terasaki para la Innovación Biomédica (TIBI) y la Universidad de Duke dirigido por el Dr. Xiling Shen, profesor y director científico de TIBI, ha podido arrojar luz sobre estos procesos. En un estudio reciente, publicado en Developmental Cell, descubrieron que la mutación de Kras provoca reordenamientos de la cromatina dentro de las células. Este reordenamiento hace que las células del tejido vuelvan a un estado de desarrollo temprano o «similar a un tallo» y erróneamente comienzan a regenerar «tejido nuevo», lo que provoca el inicio de la formación de tumores.
El equipo reveló que Kras indujo la remodelación de la cromatina estuvo mediada por un complejo proteico llamado AP-1, que se une y abre las cromatinas para reconfigurar el destino de la célula. El mecanismo de accesibilidad de la cromatina mediado por AP-1 parece ser un proceso común en la iniciación de tumores, incluso en el pulmón, la piel y el intestino. El equipo demostró que los fármacos de molécula pequeña que inhibían la AP-1 impedían la oncogénesis y la proliferación celular, lo que proporcionaba una forma prometedora de tratar los tumores con mutación de Kras. Esto es especialmente significativo porque, actualmente, la mayoría de los tumores de Kras no se pueden tratar con medicamentos.
Lo que es aún más fascinante es que la remodelación de la cromatina inducida por Kras/AP-1 infunde plasticidad, o la capacidad de asumir diferentes características celulares en respuesta a mutaciones. Por lo tanto, las células mutantes de Kras de diferentes orígenes, como las células alveolares en los pulmones y las células club en las vías respiratorias, comenzarán a enmascarar su identidad celular y se volverán similares entre sí. Esto arroja nueva luz sobre la cuestión de cómo se origina el cáncer de pulmón.
Según el Dr. Shen, «Nuestro estudio demuestra la capacidad de Kras para usar la reprogramación genética para hacer que las células sean más plásticas y parecidas a un tallo; resuelve el debate de larga data sobre por qué Kras es tan especial en la formación de tumores. Nuestra elucidación del complejo AP-1 como su efector para la remodelación de la cromatina abre nuevas oportunidades terapéuticas para apuntar a Kras, un objetivo notoriamente difícil de fármaco».
«La comprensión de los procesos complejos involucrados en la tumorigénesis es esencial para diseñar tratamientos farmacológicos y plataformas de detección del cáncer», dijo el director y director general de TIBI, Ali Khademhosseini, Ph.D. «El trabajo del Dr. Shen resultará invaluable para satisfacer esas necesidades y encajará con las plataformas de modelos fisiológicos y de administración de fármacos que tenemos aquí en el instituto».
Los autores son Preetish Kadur Lakshminarasimha Murthy, Rui Xi, Diana Arguijo, Jeffrey I. Everitt, Dewran D. Kocak, Yoshihiko Kobayashi, Aline Bozec, Silvestre Vicent, Shengli Ding, Gregory E. Crawford, David Hsu, Purushothama Rao Tata, Timothy Reddy y Xiling Shen.
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Los científicos descubren mutaciones que hacen que el cáncer sea resistente a las terapias dirigidas a KRAS Más información: Xiling Shen, Bases epigenéticas de la plasticidad y proliferación celular epitelial mediada por Kras oncogénico, Célula de desarrollo ( 2022). DOI: 10.1016/j.devcel.2022.01.006. www.cell.com/developmental-cel … 1534-5807(22)00006-5 Información de la revista: Developmental Cell
Proporcionado por Terasaki Institute for Biomedical Innovation Cita: Los científicos describen el proceso que impulsa la formación de tumores por Kras oncogenes (2022, 7 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-scientists-delineate-tumor-formation-kras.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.