La variante genética heredada activa un oncogén para provocar una leucemia de alto riesgo
Un frotis de aspirado de médula ósea teñido con Wright de un paciente con leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras. Crédito: VashiDonsk/Wikimedia/CC BY-SA 3.0
Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital han revelado un mecanismo biológico que aumenta las probabilidades de desarrollar un tipo de leucemia pediátrica de alto riesgo. Las variantes genéticas hereditarias (de línea germinal) se han asociado con la susceptibilidad a la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los mecanismos moleculares que vinculan los cambios genómicos hereditarios y cancerosos (somáticos) en este contexto son poco conocidos. Los hallazgos muestran cómo una variante heredada en el gen GATA3 influye en el proceso por el cual un niño desarrolla una LLA similar al cromosoma Filadelfia (similar a Ph). Un artículo sobre el trabajo fue publicado hoy en Nature Genetics.
La LLA similar a Ph es un subtipo de LLA de células B (LLA-B) de alto riesgo que tiene una supervivencia deficiente y un perfil de expresión génica similar a la LLA Ph-positiva. Los científicos de St. Jude realizaron previamente un estudio de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) sobre la LLA similar a Ph. Sobre esa base, ahora han secuenciado el gen GATA3 en más de 5000 pacientes e identificado la variante específica que impulsa la asociación.
GATA3 es bien conocido por su función como factor de transcripción en el desarrollo de las células T y, por lo tanto, se asocia más a menudo con las leucemias de células T. Estos investigadores querían comprender el mecanismo que hace que esta variante GATA3 heredada interactúe con otras características genómicas de la leucemia de células B.
«Este estudio sirve como modelo de lo que debería seguir después del cáncer GWAS», dijo co -autor correspondiente Jun J. Yang, Ph.D., departamentos de Oncología y Ciencias Farmacéuticas de St. Jude. «Es una desviación de muchos otros proyectos genómicos del cáncer porque su enfoque es más a menudo en el ADN somático o del cáncer».
«Agregar el componente de la línea germinal brinda un ángulo único y una oportunidad para que comprendamos la biología del cáncer», dijo Yang. «Si no hubiéramos hecho un GWAS, nunca hubiéramos pensado en GATA3 por tener un papel tan importante en B-ALL».
Un mecanismo de activación revelado
Usando CRISPR-Cas9 la edición del genoma y muestras de pacientes con TODO tipo Ph, los investigadores demostraron que la variante heredada activaba un potente potenciador que activaba y aumentaba la transcripción de GATA3.
Descubrieron que si la expresión de GATA3 es más alta, se traduce en una mayor propensión al reordenamiento genético que afecta a un gen llamado CRLF2, un oncogén conocido para la leucemia. Este reordenamiento ocurre porque GATA3 regula directamente la expresión de CRLF2.
Este estudio proporciona evidencia de un mecanismo distinto que hace que una variante no codificante heredada ayude a activar un oncogén a través de la regulación epigenética y la reprogramación del genoma en 3D.
«Descubrimos cómo una variante de riesgo heredada para la LLA regula una anomalía genómica específica del cáncer que eventualmente conduce a la leucemia con estas características específicas», dijo el coautor correspondiente Feng Yue, Ph.D., Northwestern Universidad y Centro Oncológico Integral Robert H. Lurie. «Sentimos que era importante proporcionar un mecanismo sobre cómo la variante heredada realmente influyó en el panorama genómico en este subtipo particular de leucemia».
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La variante genética heredada influye en la respuesta al tratamiento de la leucemia en algunos niños Más información: Hongbo Yang et al, La variación genética no codificante en GATA3 aumenta el riesgo de leucemia linfoblástica aguda a través de cambios locales y globales en la conformación de la cromatina, Nature Genetics (2022). DOI: 10.1038/s41588-021-00993-x Información de la revista: Nature Genetics
Proporcionado por St. JudeChildren’s Research Hospital Cita: variante genética heredada potencia un oncogén to drive a high-risk leukemia (2022, 3 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-inherited-gene-variant-powers-oncogene.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.