Diferentes genes de riesgo de autismo, mismos efectos en el desarrollo del cerebro
Imagen microscópica de un organoide cerebral que muestra precursores de neuronas (magenta) y neuronas de proyección de capa profunda (verde), que son uno de los tipos de células afectadas por mutaciones genéticas de riesgo de autismo. Crédito: laboratorio Paola Arlotta en la Universidad de Harvard y laboratorio Kwanghun Chung en el MIT.
El trastorno del espectro autista se ha asociado con cientos de genes diferentes, pero sigue siendo un misterio cómo estas distintas mutaciones genéticas convergen en una patología similar en los pacientes. Ahora, investigadores de la Universidad de Harvard y el Instituto Broad del MIT y Harvard han descubierto que tres genes diferentes de riesgo de autismo afectan aspectos similares de la formación neuronal y los mismos tipos de neuronas en el cerebro humano en desarrollo. Al probar las mutaciones genéticas en modelos 3D en miniatura del cerebro humano llamados «organoides cerebrales», los investigadores identificaron defectos generales similares para cada gen de riesgo, aunque cada uno actuó a través de mecanismos moleculares subyacentes únicos.
Los resultados, publicados en la revista Nature, brindan a los investigadores una mejor comprensión del trastorno del espectro autista y son un primer paso para encontrar tratamientos para la afección.
«Se dedica mucho esfuerzo en el campo a comprender si existen puntos en común entre los muchos genes de riesgo asociados con el autismo. Encontrar tales características compartidas puede resaltar objetivos comunes para una amplia intervención terapéutica, independientemente del origen genético de la enfermedad. Nuestros datos muestran que múltiples mutaciones de la enfermedad convergen para afectar las mismas células y procesos de desarrollo. , pero a través de distintos mecanismos. Estos resultados alientan la investigación futura de enfoques terapéuticos dirigidos a la modulación de propiedades cerebrales disfuncionales compartidas», dijo la autora principal del estudio Paola Arlotta, quien es profesora de la familia Golub de Células Madre y Biología Regenerativa en la Universidad de Harvard. y miembro del instituto en el Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica en el Instituto Broad.
El laboratorio de Arlotta se centra en modelos organoides de la corteza cerebral humana, la parte del cerebro responsable de la cognición, la percepción y el lenguaje. Los modelos comienzan como células madre, luego crecen hasta convertirse en un tejido 3D que contiene muchos de los tipos de células de la corteza, incluidas las neuronas que pueden activarse y conectarse a los circuitos. «En 2019, publicamos un método para permitir la producción de organoides con la capacidad única de crecer de manera reproducible. Forman consistentemente los mismos tipos de células, en el mismo orden, que la corteza cerebral humana en desarrollo», dijo Silvia Velasco, senior becario postdoctoral en el laboratorio de Arlotta y coautor principal del nuevo estudio. «Es un sueño hecho realidad ver ahora que los organoides se pueden usar para descubrir algo inesperado y muy nuevo sobre una enfermedad tan compleja como el autismo».
En el nuevo estudio, los investigadores generaron organoides con una mutación en uno de los tres genes de riesgo de autismo, que se denominan SUV420H1, ARID1B y CHD8. «Decidimos comenzar con tres genes que tienen una función hipotética muy amplia. No tienen una función clara que pueda explicar fácilmente lo que sucede en el trastorno del espectro autista, por lo que nos interesó ver si estos genes de alguna manera estaban haciendo cosas similares. «, dijo Bruna Paulsen, becaria postdoctoral en el laboratorio de Arlotta y coautora principal.
Los investigadores cultivaron los organoides en el transcurso de varios meses, modelando de cerca las etapas progresivas de cómo se forma la corteza cerebral humana. . Luego analizaron los organoides utilizando varias tecnologías: secuenciación de ARN de una sola célula y secuenciación de ATAC de una sola célula para medir los cambios y la regulación en la expresión génica causada por cada mutación de la enfermedad; proteómica para medir respuestas en proteínas; e imágenes de calcio para verificar si los cambios moleculares se reflejaron en la actividad anormal de las neuronas y sus redes.
Imagen de microscopía de un organoide cerebral que muestra neuronas individuales disparando espontáneamente. Crédito: laboratorio Paola Arlotta en la Universidad de Harvard y laboratorio Edward Boyden en el MIT.
«Este estudio solo fue posible como una colaboración de varios laboratorios que se unieron, cada uno con su propia experiencia, para atacar un problema complejo desde múltiples ángulos», dijo el coautor Joshua Levin, científico del instituto en el Centro Stanley y el Observatorio de Células Klarman en el Instituto Broad.
Los investigadores encontraron que todos los genes de riesgo afectaban a las neuronas de manera similar, ya sea acelerando o ralentizando el desarrollo neuronal. En otras palabras, las neuronas se desarrollaron en el momento equivocado. Además, no todas las células se vieron afectadas, sino que todos los genes de riesgo afectaron a las mismas dos poblaciones de neuronas, un tipo inhibidor llamado neuronas GABAérgicas y un tipo excitatorio llamado neuronas de proyección excitatoria de capa profunda. Esto apuntó a células seleccionadas que pueden ser objetivos especiales en el autismo.
«La corteza está hecha de una manera muy orquestada: cada tipo de neurona aparece en un momento específico y comienzan a conectarse muy temprano. Si si algunas células se forman demasiado pronto o demasiado tarde en comparación con lo que se supone que deben hacerlo, podría estar cambiando la forma en que se conectan los circuitos en última instancia», dijo Martina Pigoni, ex becaria postdoctoral en el laboratorio de Arlotta y coautora principal.
Además de probar diferentes genes de riesgo, los investigadores también produjeron organoides utilizando células madre de diferentes donantes. «Nuestro objetivo era ver cómo los antecedentes genéticos únicos de un individuo podrían afectar los cambios en los organoides», dijo Amanda Kedaigle, bióloga computacional del laboratorio de Arlotta y coautora principal.
Al observar los organoides hechos de diferentes donantes, los cambios generales en el desarrollo neuronal fueron similares, pero el nivel de gravedad varió entre los individuos. Los efectos de los genes de riesgo fueron ajustados por el resto del genoma del donante.
«Es desconcertante cómo las mismas mutaciones del gen de riesgo de autismo a menudo muestran manifestaciones clínicas variables en los pacientes. Descubrimos que diferentes contextos genómicos humanos puede modular la manifestación de los fenotipos de la enfermedad en los organoides, lo que sugiere que es posible que podamos usar organoides en el futuro para desentrañar estas distintas contribuciones genéticas y acercarnos a una comprensión más completa de esta compleja patología», dijo Arlotta.
«Los estudios genéticos han tenido un gran éxito en la identificación de alteraciones en el genoma asociadas con los trastornos del espectro autista y otras afecciones del neurodesarrollo. El siguiente paso difícil en el camino para descubrir nuevos tratamientos es comprender exactamente qué le hacen estas mutaciones al cerebro en desarrollo». dijo Steven Hyman, quien es profesor de Servicio Distinguido de Células Madre y Biología Regenerativa de la Universidad de Harvard, director del Centro Stanley en el Broad, y un miembro principal del Instituto Broad. «Al mapear las alteraciones en los circuitos cerebrales cuando hay variaciones genéticas, podemos dar el próximo paso tentativo en la dirección de mejores diagnósticos y descubrir nuevas vías para la exploración terapéutica».
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Organoides cerebrales humanos mejorados para impulsar la investigación de enfermedades neurológicas Más información: Paola Arlotta, Los genes del autismo convergen en el desarrollo asincrónico de clases de neuronas compartidas, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-021-04358-6. www.nature.com/articles/s41586-021-04358-6 Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de Harvard Cita: Diferentes genes de riesgo de autismo, mismos efectos on brain development (2 de febrero de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-autism-genes-effects-brain.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.