La inestabilidad de la actividad cerebral durante el sueño y la anestesia es la base de la patobiología de la enfermedad de Alzheimer
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Un nuevo estudio en la Universidad de Tel Aviv reveló una actividad cerebral patológica que precede a la aparición de los primeros síntomas de la enfermedad de Alzheimer por muchos años: aumento actividad en el hipocampo durante la anestesia y el sueño, como resultado de una falla en el mecanismo que estabiliza la red neuronal. Los investigadores creen que el descubrimiento de esta actividad anormal durante estados cerebrales específicos puede permitir un diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer, lo que eventualmente conducirá a un tratamiento más efectivo de una enfermedad que aún carece de terapias efectivas.
El estudio fue dirigido por la profesora Inna Slutsky y los estudiantes de doctorado Daniel Zarhin y Refaela Atsmon de la Facultad de Medicina Sackler y la Escuela de Neurociencia Sagol de la Universidad de Tel Aviv. Los participantes adicionales en el estudio incluyen: Dra. Antonella Ruggiero, Halit Baeloha, Shiri Shoob, Oded Scharf, Leore Heim, Nadav Buchbinder, Ortal Shinikamin, Dra. Ilana Shapira, Dr. Boaz Styr y Dra. Gabriella Braun, todos del Prof. El laboratorio de Slutsky. Las colaboraciones con los equipos de laboratorio del Prof. Yaniv Ziv del Instituto Weizmann y el Prof. Yuval Nir de TAU fueron esenciales para el proyecto. La Prof. Tamar Geiger, el Dr. Michal Harel y el Dr. Anton Sheinin de la Universidad de Tel Aviv, así como investigadores de Japón, también contribuyeron al estudio. El artículo fue publicado en Cell Reports.
Prof. Slutsky dice que «según un estudio reciente publicado este mes en la revista Lancet Public Health, la cantidad de personas con demencia en todo el mundo aumentará de 50 millones en 2019 a más de 150 millones en 2050, con un crecimiento de ~370 % en el norte de África y Oriente Medio». Este. En Israel, se pronostica un aumento del 145%, en comparación con ~74% en Europa Occidental. Este enorme aumento en la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer debido al aumento esperado en el crecimiento de la población y en la esperanza de vida continuará a menos que desarrollemos tratamientos efectivos. Este es claramente una alerta para invertir en la investigación de la demencia y su forma más frecuente, la enfermedad de Alzheimer».
«Las tecnologías innovadoras de imágenes desarrolladas en los últimos años han revelado que los depósitos de amiloide, un sello distintivo de la patología de la enfermedad de Alzheimer, se forman en los pacientes cerebros entre 10 y 20 años antes de la aparición de los síntomas típicos, como deterioro de la memoria y deterioro cognitivo. Desafortunadamente, la mayoría de los esfuerzos para tratar la enfermedad de Alzheimer mediante la reducción de la cantidad de amil Las proteínas oid-beta y su agregación han fallado. Si pudiéramos detectar la enfermedad en la etapa presintomática y mantenerla en una fase latente durante muchos años, sería un gran logro en el campo. Creemos que identificar una firma de actividad cerebral aberrante en la etapa presintomática de la enfermedad de Alzheimer y comprender los mecanismos subyacentes a su desarrollo es clave para un tratamiento eficaz».
Los investigadores utilizaron modelos animales para la enfermedad de Alzheimer, centrándose en la región del hipocampo del cerebro, que juega un papel clave en los procesos de memoria, y se sabe que está dañada en los pacientes de Alzheimer.Al principio, midieron la actividad celular en el hipocampo cuando el animal modelo estaba despierto, activo y explorando su entorno. Para ello, utilizaron métodos avanzados que miden la actividad cerebral a una resolución de neuronas individuales.
Daniel Zarhin dice que «estudios anteriores han examinado la actividad celular en los cerebros de animales anestesiados en un modelo para la enfermedad de Alzheimer y encontraron hiperactividad en el hipocampo y la corteza. Para mi sorpresa, cuando examiné los animales modelo, no encontré ninguna diferencia entre la actividad de las neuronas y las sinapsis en su hipocampo y la actividad correspondiente en el grupo de control de animales sanos».
A la luz de estos hallazgos, los investigadores decidieron examinar la actividad en el hipocampo en otros estados de conciencia bajo anestesia y durante el sueño natural. Refaela Atsmon dice que “se sabe que la actividad neuronal del hipocampo disminuye durante el sueño en animales sanos. Pero cuando examiné animales modelo en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, descubrí que su actividad del hipocampo se mantuvo alta incluso durante el sueño. Esto se debe a una falla en la regulación fisiológica, nunca antes observada en el contexto de la enfermedad de Alzheimer». Daniel Zarhin encontró una desregulación similar en animales modelo bajo anestesia: la actividad neuronal no disminuye, las neuronas funcionan de manera demasiado sincronizada, y se forma un patrón eléctrico patológico, similar a las convulsiones ‘silenciosas’ en pacientes epilépticos.Halit Baeloha, que está investigando los problemas del sueño relacionados con la enfermedad de Alzheimer, enfatiza que la interrupción descubierta comienza antes del inicio de las típicas alteraciones del sueño observadas en los pacientes de Alzheimer.
El Prof. Slutsky explica que «encontraron que los estados cerebrales que bloquean las respuestas al entorno, como el sueño y la anestesia, exponen una actividad anormal que permanece oculta cuando el animal está despierto, y esto sucede antes de que se observen los síntomas de la enfermedad de Alzheimer». . Si bien esta actividad anormal puede detectarse durante el sueño, es mucho más frecuente bajo anestesia. Por lo tanto, sería importante probar si la anestesia breve se puede usar para el diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer».
En la siguiente etapa del estudio, los investigadores preguntaron qué causa la anomalía. Para este fin, confiaron en basado en hallazgos de estudios previos del laboratorio del Prof. Slutsky y otros investigadores sobre la homeostasis de las redes neuronales: cada circuito neuronal tiene un punto fijo de actividad, mantenido por numerosos mecanismos estabilizadores.Estos mecanismos se activan cuando se altera el equilibrio, restaurando la actividad neuronal a su punto de ajuste original.
¿Es una interrupción de estos mecanismos homeostáticos la causa principal de la actividad cerebral aberrante durante el sueño y la anestesia en modelos animales con enfermedad de Alzheimer?Para probar esto, la Dra. Antonella Ruggiero examinó el efecto de varios anestésicos en neuronas cultivadas en un chip y descubrió que reducen el punto de ajuste de la actividad neuronal. En las redes neuronales sanas, la actividad se mantuvo baja con el tiempo, pero en las redes neuronales que expresan familia l Mutaciones de Alzheimer, el punto de ajuste reducido se recupera rápidamente, a pesar de la presencia de anestésicos. En otro experimento, la Dra. Ruggiero aumentó la actividad neuronal y, una vez más, encontró una falla en los mecanismos responsables de restaurar la actividad a su punto de ajuste normal en las neuronas que expresan mutaciones de la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores ahora buscaban examinar un fármaco potencial para el mecanismo regulador alterado. El Prof. Slutsky dice que «la inestabilidad en la actividad neuronal que encontramos en este estudio se conoce de la epilepsia. En un estudio anterior descubrimos que un fármaco existente para la esclerosis múltiple puede ayudar a los pacientes con epilepsia al activar un mecanismo homeostático que reduce el punto de ajuste de actividad neuronal. El estudiante de doctorado Shiri Shoob examinó el efecto del fármaco sobre la actividad del hipocampo en el modelo animal para la enfermedad de Alzheimer y encontró que en este caso también el fármaco estabiliza la actividad y reduce la actividad patológica observada durante la anestesia».
Prof . Slutsky concluye que «los resultados de nuestro estudio pueden ayudar al diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer e incluso proporcionar una solución para la inestabilidad de la actividad neuronal en la enfermedad de Alzheimer. En primer lugar, descubrimos que la anestesia y los estados de sueño exponen la actividad cerebral patológica en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer». , antes del inicio del deterioro cognitivo. También propusimos la causa de la actividad patológica: la falla de un mecanismo homeostático muy básico que estabiliza la actividad eléctrica en los circuitos cerebrales. Por último, mostramos que un medicamento conocido para la esclerosis múltiple suprime este tipo de anestesia aberrante inducida por actividad cerebral».
Los investigadores ahora planean colaborar con centros médicos en Israel y en todo el mundo para probar si los mecanismos descubiertos en modelos animales también se pueden identificar en pacientes con enfermedad de Alzheimer en etapa temprana. Para ello, proponen incorporar la monitorización EEG en los procedimientos quirúrgicos, para medir la actividad cerebral de los pacientes bajo anestesia. Esperan que sus hallazgos promuevan el diagnóstico temprano y el desarrollo de fármacos para la forma más común de demencia de aparición tardía.
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La enfermedad cardíaca provoca una disfunción cerebral temprana y puede triplicar la proteína clave del Alzheimer Más información: Daniel Zarhin et al, Los correlatos neuronales alterados de la anestesia y el sueño revelan disfunciones tempranas del circuito en modelos de Alzheimer , Informes de celda (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110268 Información de la revista: The Lancet Public Health , Cell Reports
Proporcionado por la Universidad de Tel-Aviv Cita: Inestabilidad de la actividad cerebral durante el sueño y la anestesia subyacen a la patobiología de la enfermedad de Alzheimer (2022, 1 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-instability-brain-anesthesia-underlies-pathobiology.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.