Algunas áreas del genoma difíciles de descifrar contienen genes que nos hacen claramente humanos
Dentro del laboratorio de secuenciación del genoma de Evan Eichler en el Departamento de Ciencias del Genoma de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. Eichler está a la izquierda, el estudiante posdoctoral Mitchell Vollger está de pie y el estudiante posdoctoral Glennis Logsdon está sentado frente a la computadora. Crédito: Randy Carnell/UW Medicine
Los científicos del genoma de UW Medicine estuvieron entre los principales contribuyentes a la publicación de la primera secuencia completa y sin espacios de un genoma humano anunciada esta semana por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano.
El laboratorio de Evan Eichler, profesor de ciencias del genoma en la Universidad de Washington en Seattle, fue uno de los principales colaboradores del artículo principal, «La secuencia completa del genoma humano», publicado en Science el 1 de abril. El logro es la culminación de un gran consorcio, el Telómero a Telómero, o T2T, cuyo objetivo era obtener secuencias completas de los 23 cromosomas humanos, de extremo a extremo.
El equipo de Eichler y colaboradores de otras instituciones también produjo un artículo complementario que ofrece la primera visión integral de regiones repetidas grandes y altamente idénticas, llamadas duplicaciones segmentarias, y su variación en los genomas humanos.
Estas áreas del genoma humano son fundamentales para comprender la evolución humana y la genética. diversidad, así como resistencia o susceptibilidad a muchas enfermedades. De los 20.000 genes del genoma humano, alrededor de 950 se originan en duplicaciones segmentarias.
Sin embargo, las duplicaciones segmentarias estuvieron entre las últimas regiones del ensamblaje del genoma humano que se secuenciaron por completo, debido a su complejidad.
El deseo de resolver estas regiones fue parte del ímpetu para el avance de las tecnologías de secuenciación, como la capacidad de leer tramos largos de ADN. Estas tecnologías, junto con muchas herramientas de laboratorio, enfoques de biología computacional y otros recursos de investigación esenciales, no estaban disponibles durante la primera redacción del genoma humano hace más de dos décadas.
El equipo dirigido por el laboratorio de Eichler informó sus resultados y análisis en un artículo complementario de Science publicado esta semana, titulado «Duplicaciones segmentarias y su variación en un genoma humano completo». El autor principal de este artículo es Mitchell R. Vollger, becario postdoctoral en ciencias del genoma en la Facultad de Medicina de la UW. Aplicó habilidades en informática, visualización de datos y matemáticas para analizar las nuevas repeticiones genómicas para mejorar nuestra comprensión de la variación humana dentro de las duplicaciones segmentarias. Trabajando con Phil Dishuck, un estudiante de posgrado en el laboratorio de Eichler, demostraron que la finalización del genoma humano agregó alrededor de 180 «nuevos» genes codificadores de proteínas, casi todos mapeados en duplicaciones segmentarias.
» Cuando era niño, vi las portadas de revistas de un genoma humano completo en 2001″, recordó Vollger. «Recuerdo que pensé que ese era el proyecto más genial, y cómo me decepcionó que nunca llegaría a hacer algo tan genial. He pensado mucho en eso durante este proyecto, que pude contribuir con la secuencia del genoma humano, y eso me emociona mucho, que tuve la oportunidad de hacer eso».
Varios hallazgos intrigantes surgieron de los logros recientes en la secuenciación de estas regiones.
Estudiantes posdoctorales en el laboratorio de ciencias del genoma de Evan Eicher en la UW Medicina que trabajó en la finalización del genoma humano. A la izquierda está Mitchell Vollger, a la derecha está Glennis Logsdon. Crédito: Randy Carnell/UW Medicine
Además de las implicaciones de investigación médica del ensamblaje completo, también ayuda a responder: ¿Qué está contenido en nuestros genomas que nos hace claramente humanos? Ahora se cree que algunos de los genes que eran brechas en el genoma original son de importancia crítica para ayudar a hacer un cerebro más grande en humanos en comparación con otros simios.
El laboratorio de Eichler también generó ensamblajes de lectura larga de otros no humanos genomas de primates y los comparó con el nuevo ensamblaje del genoma humano sin espacios. Reconstruyeron sistemáticamente la evolución de algunos genes biomédicamente relevantes, así como ciertos genes duplicados específicos de humanos.
Estas duplicaciones segmentarias específicas de humanos son reservorios de nuevos genes que impulsan la formación de más neuronas en cerebros en desarrollo y aumentar la conectividad de las sinapsis en la corteza frontal, la parte anatómica del cerebro donde tienen lugar algunas de las funciones de pensamiento, razonamiento, lógica y lenguaje de nivel superior que parecen ser características del ser humano.
En TBC1D3, un gen familia relacionada con la expansión de la corteza prefrontal humana, el análisis de Xavi Guitart, un estudiante graduado en el laboratorio de Eichler, reveló que las expansiones recurrentes e independientes ocurrieron en diferentes puntos de la evolución de los primates. El más reciente fue hace unos 2 millones a 2,6 millones de años, cuando surgió el género Homo. Sorprendentemente, la familia de genes humanos TBC1D3 mostró una notable variación estructural a gran escala en un subconjunto de muestras.
«Diferentes humanos portan complementos y arreglos radicalmente diferentes de la familia de genes TBC1D3», explicaron los investigadores en su artículo. y eso fue inesperado para un gen que se pensaba que era tan importante para la función cerebral. Los científicos también encontraron diversidad en la estructura compleja del gen LPA, en el que la variabilidad en parte de este gen de lipoproteína subyace al factor de riesgo genético más significativo para la enfermedad cardiovascular a partir de niveles anormales de lípidos en la sangre.
Los investigadores También analizó SMN (un gen de la neurona motora) cuyas mutaciones están vinculadas a ciertos trastornos neuromusculares. Tener una mejor resolución de la secuencia de la región de atrofia muscular espinal, una de las regiones más difíciles de terminar en el cromosoma 5, podría ser una ventaja práctica tanto en la determinación del riesgo de enfermedad como en el tratamiento, ya que el gen duplicado SMN2 es un objetivo para una de las terapias génicas más efectivas.
Con base en estos y otros hallazgos, los científicos notaron que el nuevo genoma de referencia «revela niveles sin precedentes de variación genética humana en genes importantes para el neurodesarrollo y las enfermedades humanas».
Además de ser una fuente de nuevos conocimientos sobre la biología humana, el genoma humano recientemente completado también es probable que responda algunas preguntas básicas sobre la biología celular. Por ejemplo, el ensamblaje ayudará a comprender mejor las diferencias en los centrómeros presentes en cada uno de los cromosomas humanos. Los problemas en los centrómeros pueden causar dificultades durante la división celular.
Estudiar las secuencias de los centrómeros podría llegar a la raíz de las condiciones médicas en las que la división celular y la asignación de material genético entre células fallan. Estos incluyen el cáncer y anomalías que afectan el desarrollo prenatal, como el síndrome de Down o las translocaciones robertsonianas.
En el video, Evan Eichler y sus estudiantes de posgrado describen sus hallazgos sobre la evolución humana, la diversidad humana y otros aspectos relacionados con su trabajo de laboratorio en la finalización de regiones altamente repetitivas en el genoma humano. Crédito: Randy Carnell y Zach García
Glennis A. Logsdon, becaria postdoctoral en ciencias del genoma en la Facultad de Medicina de la UW, ha realizado varios descubrimientos relacionados con la secuenciación del centrómero.
«Tuvimos que desarrollar nuevos maneras de apuntar a estas regiones», explicó. «Aprovechamos la nueva tecnología que había estado en el horizonte, como la secuenciación de lectura ultralarga, para atravesar estas regiones. También nos esforzamos en pulir la secuencia del genoma para asegurarnos de que fuera muy precisa».
Eichler comentó sobre la capacitación y la experiencia que recibieron los investigadores del genoma humano al principio de su carrera durante los proyectos T2T.
«Considero que es un privilegio ayudar a construir la próxima generación de científicos». él dijo. «Es muy divertido verlos comenzar como estudiantes, contribuir a un gran proyecto y luego llevarlo al siguiente nivel».
Eichler formó parte del Proyecto Genoma Humano original en 2001. Fue fascinado por regiones del genoma que eran complejas desde la perspectiva de que eran altamente repetitivas, pero que también codificaban genes.
Cuando se declaró la conclusión del proyecto de secuenciación del genoma humano, muchas de esas regiones no estaban hecho.
Eichler agregó que, desde entonces, ha tenido un intenso deseo de terminarlos.
«Siempre he vuelto a ese punto en el que, para comprender la variación genética de manera integral, , necesitamos tener una referencia que esté completa. De lo contrario, nos faltan piezas del rompecabezas. El 95% del rompecabezas que se resuelve es suficiente para algunas personas. Pero supongo que para mí, obtener el último 5% fue muy importante porque Creo que gran parte de lo que no entendemos sobre la enfermedad, o que no entendemos sobre la evolución, está representado de manera desproporcionada en ese 5% de la e del genoma que no secuenciamos primero».
Este no es el final, dijo. “Aunque la gente diría: ‘Bueno, hemos terminado de terminar el genoma’. «Terminamos un genoma. Habrá cientos, probablemente miles de genomas en los próximos años. Creo que nuestra visión de cómo los humanos se diferencian entre sí se va a transformar, y cómo una variación genética más compleja es importante no solo para hacernos humanos, sino también haciéndonos diferentes».
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El nuevo genoma de referencia humano abre regiones inexploradas Más información: Mitchell R. Vollger et al, Duplicaciones segmentarias y su variación en un genoma humano completo, Science (2022). DOI: 10.1126/ciencia.abj6965. www.science.org/doi/10.1126/science.abj6965 Información de la revista: Science
Proporcionado por la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington Cita: Algunos artículos difíciles de Las áreas del genoma crack llevan genes que nos hacen claramente humanos (31 de marzo de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-hard-to-crack-genome-areas-genes-distinctly.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.