Se descubre que las mutaciones en el ADN no codificante protegen al cerebro de la ELA
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Las mutaciones genéticas vinculadas a una enfermedad a menudo significan malas noticias. Las mutaciones en más de 25 genes, por ejemplo, están asociadas con la esclerosis lateral amiotrófica o ELA, y todas aumentan el riesgo de desarrollar este trastorno incurable. Ahora, un equipo de investigación encabezado por el profesor Eran Hornstein del Instituto de Ciencias Weizmann ha vinculado un nuevo gen a la ELA, pero este contiene mutaciones de un tipo diferente: parecen jugar un papel defensivo en lugar de ofensivo en la enfermedad.
El gen recién vinculado a la ELA se encuentra en la parte de nuestro genoma que alguna vez se llamó «ADN basura». Este ADN constituye más del 97 por ciento del genoma, pero debido a que no codifica proteínas, solía considerarse «basura». Hoy en día, aunque este ADN no codificante todavía se considera materia oscura biológica, ya se sabe que sirve como un manual de instrucciones crucial. Entre otras cosas, determina cuándo los genes dentro del ADN codificante, los que codifican proteínas, se activan y desactivan.
El laboratorio de Hornstein en los Departamentos de Neurociencia Molecular y Genética Molecular de Weizmann estudia enfermedades neurodegenerativas, es decir, enfermedades en las que las neuronas degeneran y morir. El equipo se está enfocando en nuestro ADN no codificante. «Esta parte masiva y no codificante del genoma se ha pasado por alto en la búsqueda de los orígenes genéticos de las enfermedades neurodegenerativas como la ELA», explica Hornstein. «Esto es a pesar del hecho de que, para la mayoría de los casos de ELA, las proteínas no pueden explicar la aparición de la enfermedad».
Muchas personas conocen la ELA gracias al Ice Bucket Challenge que se volvió viral hace unos años. Esta rara enfermedad neurológica ataca las neuronas motoras, las células nerviosas responsables de controlar el movimiento de los músculos voluntarios involucrados en todo, desde caminar hasta hablar y respirar. Las neuronas mueren gradualmente y, en última instancia, provocan insuficiencia respiratoria y la muerte. Uno de los síntomas de la ELA es la inflamación en las regiones del cerebro conectadas a las neuronas moribundas, causada por mecanismos inmunitarios en el cerebro.
«Nuestro cerebro tiene un sistema inmunitario», explica el Dr. Chen Eitan, quien dirigió el estudio en el laboratorio de Hornstein junto con Aviad Siany. «Si tienes una enfermedad degenerativa, las células inmunitarias de tu cerebro, llamadas microglia, intentarán protegerte, atacando la causa de la neurodegeneración».
El problema es que en la ELA, la neurodegeneración se vuelve tan grave que la activación microglial crónica en el cerebro se eleva a niveles extremadamente altos, volviéndose tóxicos. Por lo tanto, el sistema inmunológico termina causando daño al cerebro que se propuso proteger, lo que lleva a la muerte de más neuronas motoras.
Ahí es donde entran los nuevos hallazgos, publicados hoy en Nature Neuroscience. El Weizmann Los científicos se centraron en un gen llamado IL18RAP, que se sabe desde hace mucho tiempo que afecta a la microglía, y descubrieron que puede contener mutaciones que mitigan los efectos tóxicos de la microglía. «Hemos identificado mutaciones en este gen que reducen la inflamación», dice Eitan.
Después de analizar los genomas de más de 6000 pacientes con ELA y de más de 70 000 personas que no tienen ELA, los investigadores concluyeron que la las mutaciones recién identificadas reducen el riesgo de desarrollar ELA casi cinco veces. Por lo tanto, es extremadamente raro que los pacientes con ELA tengan estas mutaciones protectoras, y los raros pacientes que las albergan tienden a desarrollar la enfermedad aproximadamente seis años más tarde, en promedio, que aquellos sin las mutaciones. En otras palabras, las mutaciones parecen estar relacionadas con un proceso central de ELA, lo que ralentiza la enfermedad.
Para confirmar los hallazgos, los investigadores utilizaron tecnología de edición de genes para introducir las mutaciones protectoras en las células madre de los pacientes. con ALS, haciendo que estas células maduren en microglía en una placa de laboratorio. Luego cultivaron microglía, con o sin las mutaciones protectoras, en las mismas placas con neuronas motoras. Se descubrió que la microglía que albergaba las mutaciones protectoras era menos agresiva con las neuronas motoras que la microglía que no tenía las mutaciones. «Las neuronas motoras sobrevivieron significativamente más tiempo cuando se cultivaron con microglía protectora, en lugar de con las regulares», dice Siany.
Eitan señala que los hallazgos tienen implicaciones potenciales para la investigación de la ELA y más allá. «Hemos encontrado una nueva vía neuroprotectora», dice ella. «Los estudios futuros pueden verificar si la modulación de esta vía puede tener un efecto positivo en los pacientes. En un nivel más general, nuestros hallazgos indican que los científicos no deben ignorar las regiones no codificantes del ADN, no solo en la investigación de la ELA, sino también en el estudio de otras enfermedades con un componente genético como bien.»
Explorar más
¿Aliado y enemigo? Los científicos exploran las células inmunitarias sospechosas de la enfermedad de Alzheimer. DOI: 10.1038/s41593-022-01040-6 Información de la revista: Nature Neuroscience
Proporcionado por el Instituto Weizmann de Ciencias Cita: Se descubrió que las mutaciones en el ADN no codificante protegen the brain from ALS (2022, 31 de marzo) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-mutations-noncoding-dna-brain-als.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.