Clave molecular puede desbloquear nuevos tratamientos para trastornos neurodegenerativos
Estructura de SARM1 en complejo con inhibidor. Crédito: Thomas Ve
Los investigadores han descubierto cómo desconectar con éxito una vía clave de ruptura de las fibras nerviosas en trastornos neurodegenerativos debilitantes como la enfermedad de Parkinson, la lesión cerebral traumática y el glaucoma.
El estudio, dirigido por el Instituto de Glicómica y Terapéutica de Desarme de la Universidad de Griffith, una subsidiaria de propiedad total de la compañía farmacéutica Eli Lilly, revela los procesos estructurales detrás de la activación e inhibición de SARM1, una molécula clave en la destrucción de las fibras nerviosas.
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«Como desencadenante de la degeneración de las fibras nerviosas, comprender cómo funciona la enzima SARM1 puede ayudarnos a tratar varias afecciones neurodegenerativas», dijo el Dr. Thomas Ve del Instituto de Glicómica.
«En este En el estudio mostramos las interacciones moleculares que pueden activar y desactivar SARM1. Esto nos brinda una vía clara para el diseño de nuevas terapias farmacológicas».
En afecciones neurodegenerativas como la neuropatía periférica, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica ( ELA), lesión cerebral traumática y glaucoma, cuando las fibras nerviosas se dañan, se activa SARM1.
«Esto desencadena una cascada de procesos moleculares que conduce a la autodestrucción del axón de la célula nerviosa, el cable que lleva impulso eléctrico del cuerpo de la célula nerviosa a la siguiente», dijo el Dr. Ve.
«Varias veces más delgado que un cabello humano, pero hasta un metro de largo para aquellos que se extienden desde el del cerebro a la médula espinal, su destrucción puede conducir a una disfunción catastrófica».
El coautor, el Dr. Yun Shi, dijo que la proteína SARM1 actúa como un sensor que responde al entorno.
«Se enciende cuando aumentan los niveles de una pequeña molécula activadora, el mononucleótido de nicotinamida (NMN). El activador se une a la proteína SARM1 más grande como una llave en una cerradura, abriendo la puerta al proceso que conduce a la ruptura de las fibras nerviosas».
Una vez desbloqueado, SARM1 puede romper otra llave molécula llamada nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+), un combustible celular que las fibras nerviosas necesitan para funcionar y mantenerse con vida.
Los investigadores usaron espectroscopía de RMN para demostrar cómo SARM1 consume NAD+ y, lo que es más importante, revelar los detalles moleculares involucrados para bloquear este proceso.
«Introdujimos un producto químico desarrollado por nuestro socio de la industria Disarm Therapeutics y demostramos que reacciona con la molécula NAD+ y se une fuertemente a SARM1 para evitar una mayor descomposición de NAD+.
El estudio también utilizó herramientas de biología estructural (microscopía crioelectrónica y cristalografía de rayos X) para determinar por primera vez una estructura de SARM1 en complejo con un inhibidor y revelar los cambios estructurales involucrados en la apertura de la cerradura que activa SARM1.
» En el futuro, el objetivo es aprovechar estos resultados para crear moléculas mejoradas para desactivar esta vía que son más específicas hacia SARM1. Si esto se puede lograr, en última instancia puede conducir a nuevos tratamientos para pacientes que sufren una variedad de afecciones neurológicas».
El profesor Mark von Itzstein AO, director del Instituto de Glicómica, dio la bienvenida a este importante avance, descubierto a través de el compromiso del Instituto con la industria.
«Las nuevas estrategias para resolver las enfermedades neurodegenerativas se han vuelto cada vez más importantes debido al enorme impacto en la calidad de vida de quienes las padecen».
El estudio ha sido publicado en la revista Molecular Cell. El equipo de Griffith trabajó en colaboración con el grupo del profesor Bostjan Kobe de la Universidad de Queensland, y los grupos de los profesores Aaron DiAntonio y Jeffrey Milbrandt de la Universidad de Washington, St Louis, EE. UU.
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Desarrollo acelerado de fármacos para trastornos neurodegenerativos Más información: Yun Shi et al, Bases estructurales de la activación, el reconocimiento de sustratos y la inhibición de SARM1 por moléculas pequeñas, Molecular Cell (2022). DOI: 10.1016/j.molcel.2022.03.007 Información de la revista: Molecular Cell
Proporcionado por la Universidad de Griffith Cita: La clave molecular puede desbloquear nuevos tratamientos para los trastornos neurodegenerativos ( 2022, 28 de marzo) obtenido el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-molecular-key-treatments-neurodegenerative-disorders.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.