La tecnología de administración de anticuerpos potencia la inmunoterapia contra el glioblastoma y suprime los efectos secundarios

El avelumab pegilado con glucosa evitó el crecimiento del glioblastoma. Crédito: 2021 Innovation Center of NanoMedicine

Investigadores multiinstitucionales han logrado administrar de manera eficiente un inhibidor del punto de control inmunitario (ICI) en el cerebro de un ratón, lo que confirma su alta eficacia y especificidad en el tratamiento de ratones trasplantados ortotópicamente con glioblastoma (GBM). La investigación fue publicada en Nature Biomedical Engineering.

Los puntos de control inmunitarios son una parte normal del sistema inmunitario, que impiden que una respuesta inmunitaria sea tan fuerte que destruya las células sanas del cuerpo. Los puntos de control inmunitarios se activan cuando las proteínas de la superficie de las células inmunitarias llamadas células T reconocen y se unen a las proteínas asociadas de otras células, como algunas células tumorales. Por este descubrimiento, el profesor Tasuku Honjo de la Universidad de Kyoto recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2018; seis tipos de ICI ahora se utilizan en la práctica clínica para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, mientras que los ICI han mostrado una excelente eficacia contra una variedad de cánceres, no han mostrado una eficacia satisfactoria en ensayos clínicos contra tumores cerebrales malignos (incluyendo metástasis cerebrales). Una de las razones de esto es que la barrera sangre-tumor formada por las paredes de los vasos sanguíneos de los tumores cerebrales suprime la acumulación de inhibidores de puntos de control inmunitarios en los tumores cerebrales. Por otro lado, las formulaciones de ICI poseen una toxicidad que limita la dosis, lo que eventualmente conduce a eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico que amenazan la vida.

Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue desarrollar una tecnología potente para aumentar la acumulación de ICI en tumores cerebrales, y para lograr eficacia terapéutica y seguridad. Avelumab, que ha demostrado ser inmunológicamente activo tanto en humanos como en animales, se utilizó como ICI. Como el transportador de glucosa 1 (GLUT1) se sobreexpresa en el capilar cerebral y la vasculatura de GBM para respaldar la absorción de energía suficiente, los ICI con moléculas de glucosa configuradas correctamente reconocieron el GLUT1 en la vasculatura de GBM para promover el acceso a GBM con una acumulación de ~ 20 veces, como en comparación con los anticuerpos nativos.

Además, la cantidad de ICI acumulada en el sitio del tumor cerebral fue 33 veces mayor que en el tejido cerebral normal, lo que indica una alta selectividad del tumor cerebral. Aprovechando el entorno reductor de GBM con niveles elevados de GSH extracelular o ascorbato que están regulados por enzimas dependientes de GSH (p. ej., glutatión-S-transferasas) y microambiente hipóxico, la especificidad de Glc-ICI se mejoró mediante la introducción de disulfuro enlace como el enlazador.

La formulación de ICI recuperó su capacidad de bloqueo de PD-L1 en tejidos tumorales a través del desprendimiento de la cadena PEG, mientras que su actividad permaneció silenciada en tejidos sanos. A través de una entrega eficiente y una respuesta inmunitaria específica, los anticuerpos modificados lograron una potente eficacia antitumoral contra un modelo de GBM preclínico, lo cual es un desafío para las ICI en un entorno clínico (tasa de respuesta completa del 60 % en un modelo de GBM ortotópico de ratón). Además, el fármaco se administró una sola vez, con una dosis baja (1,5 mg/kg administrados una vez en este estudio, en comparación con la dosis estándar del fármaco de 10 mg/kg administrados varias veces) y se encontró que era suficiente para lograr el efecto deseado. .

• El 80 % de los ratones pretratados con avelumab pegilado con glucosa rechazó el crecimiento del glioblastoma reexpuesto. Crédito: Centro de innovación de nanomedicina 2021
• El avelumab pegilado con glucosa no aumentó ni el número de células inmunitarias ni la secreción de citocinas proinflamatorias en pulmón, riñón e hígado. Los eventos adversos relacionados con la inmunidad (irAE) se pueden prevenir. Crédito: Centro de innovación de nanomedicina 2021

Al examinar las células inmunitarias antitumorales en tumores cerebrales de ratones tratados con Glc-ICI, se demostró que la cantidad de asesinos naturales (NK) que atacan los tumores y células T CD8+ aumentaron, junto con la repolarización efectiva de macrófagos similares a M2 a macrófagos similares a M1 (un estado antitumoral). Mientras tanto, el microambiente inmunosupresor también se reformó con una disminución de la población de células T reguladoras (Treg) y células inmunosupresoras derivadas de la médula ósea (MDSC). Además, se encontraron células T efectoras de memoria en el bazo de ratones que respondieron a Glc-ICI y cuyos tumores desaparecieron en 60 días (respuesta completa), lo que provocó un rechazo total de la recidiva tumoral. Aunque GBM es un tumor maligno que recurre con frecuencia, se espera que estos resultados sean aplicables a la prevención de la recurrencia de GBM.

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Un conjugado de péptido-fármaco que se dirige al ambiente ácido de las células cancerosas puede mejorar la eficacia de la inmunoterapia Más información: Horacio Cabral, Conjugation of glucosylated Polymer Chains to Checkpoint Blockade aumenta su eficacia y especificidad para el glioblastoma, Nature Biomedical Engineering (2021). DOI: 10.1038/s41551-021-00803-z. www.nature.com/articles/s41551-021-00803-z Información de la revista: Nature Biomedical Engineering

Proporcionado por Innovation Center of NanoMedicine Cita: tecnología de administración de anticuerpos fortalece la inmunoterapia contra el glioblastoma y suprime los efectos secundarios (11 de octubre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-antibody-delivery-technology-empowers-immunotherapy.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.