Alteraciones en los genes inmunitarios hacen que los murciélagos sean excelentes huéspedes virales

ARRIBA: Murciélago néctar de cueva (Eonycteris spelaea) FENG ZHU

Los murciélagos actúan como reservorios de muchos virus, incluidos los coronavirus, como como los que causan el síndrome respiratorio del Medio Oriente, el síndrome respiratorio agudo severo y posiblemente el COVID-19, pero no suelen enfermarse ellos mismos. Cómo evitan las enfermedades virales ha sido una pregunta abierta. Los investigadores informaron en PNAS ayer (26 de octubre) que varias especies de murciélagos tienen formas ligeramente diferentes de suprimir la inflamación, todas centradas en cambios en los genes responsables de desencadenar respuestas inmunitarias innatas .

Los autores demuestran una serie de mecanismos en los murciélagos que parecen respaldar su capacidad para tolerar virus que enferman gravemente a otros mamíferos, dice Cara Brook, posdoctorado en la Universidad de California, Berkeley, quien fue no involucrado en el trabajo. Esto sigue a una serie de otras publicaciones que realmente destacan una respuesta inflamatoria amortiguada en los murciélagos que sugiere que son excepcionalmente resistentes y resilientes a las consecuencias de la inmunopatología. . . y no experimentamos el tipo de enfermedad autoinmune que a menudo sufrimos contra nosotros mismos.

En un estudio publicado en 2013, Linfa Wang, inmunóloga de la Escuela de Medicina Duke-NUS en Singapur, y sus colegas compararon los genomas de dos especies de murciélagos: el murciélago frugívoro (Pteropus alecto) y el murciélago insectívoro (Myotis davidii). Encontraron que ambas especies habían perdido un gen llamado AIM2, que en otros mamíferos codifica una proteína que detecta el ADN patógeno y desencadena inflamasomas, complejos proteicos que activan señales proinflamatorias que a su vez promueven la maduración de citocinas. , pequeñas proteínas de señalización que pueden ser liberadas por las células inmunitarias y regular la inflamación y la inmunidad.

Lo bueno de este artículo es que señala el hecho de que diferentes especies han desarrollado diferentes mecanismos para lograr lo mismo. termina.

Vikram Misra, Universidad de Saskatchewan

En el estudio actual, el grupo de Wang hizo un seguimiento de AIM2 para descubrir qué efecto tiene su pérdida en las respuestas celulares a patógenos ADN. Compararon los macrófagos, las células efectoras primarias del sistema inmunitario innato, de ratones y murciélagos frugívoros. Las células de ratón, que tienen un gen funcional, producen los agregados de AIM2 y su compañero de unión a proteínas, que juntos desencadenan la vía del inflamasoma cuando las células se exponen al ADN de doble cadena. Nada de esto ocurrió en las células de los murciélagos frugívoros. Cuando los investigadores agregaron una copia de la versión humana de AIM2 a los agregados de células de riñón de murciélago frugívoro que aún se formaban, pero no activaron otros genes relacionados con el inflamasoma, incluidos los que codifican la enzima efectora caspasa-1, que activa la citocina proinflamatoria IL-1.

Presumimos que la activación posterior de la vía del inflamasoma podría verse afectada en los murciélagos y decidimos investigar estos componentes de señalización en un esfuerzo por detectar cualquier alteración en su función, Wang escribe en un correo electrónico a The Scientist. 

Los investigadores determinaron que la respuesta defectuosa de la caspasa-1 se debía a mutaciones específicas de murciélagos en dos sitios dentro del fragmento de la enzima que debe ser escindido para que se active. Cuando diseñaron los aminoácidos humanos equivalentes de nuevo en la secuencia de codificación, la enzima del murciélago funcionó igual que la proteína humana. El experimento inverso confirmó que estas mutaciones eran responsables del deterioro de la función enzimática. La introducción de ambas mutaciones específicas de murciélagos en el gen de la proteína humana resultó en una pérdida de función de la caspasa-1 humana.

Murciélagos de néctar de cueva (Eonycteris spelaea) Feng zhu

En contraste Descubrieron que el género Myotis de murciélagos tiene caspasa-1 funcional, pero los genomas de estos animales contienen mutaciones en IL-1 que impiden la escisión de las citocinas y la posterior secreción celular. Una tercera especie, el murciélago del néctar de las cavernas (Eonycteris spelaea) había disminuido, aunque no suprimido por completo, la función tanto de la caspasa-1 como de la IL-1, como resultado de un puñado de mutaciones.

Cuando las personas encuentran algo sobre una especie de murciélagos, asumen que todas las especies de murciélagos hacen lo mismo, y eso no es cierto, dice Vikram Misra, virólogo de la Universidad de Saskatchewan que no participó en el estudio. ¿Qué tiene de bueno esto? El artículo es que apunta al hecho de que diferentes especies han desarrollado diferentes mecanismos para lograr los mismos fines.

Sus cambios muy pequeños en aminoácidos específicos, donde tienes un cambio. . . que puede cambiar completamente la función de una proteína, Karen Mossman, viróloga de la Universidad McMaster que no participó en el trabajo, le dice a The Scientist. En el futuro, será interesante entender realmente cómo todos de estos cambios sutiles en estas proteínas trabajan colectivamente para dar a los murciélagos su sistema inmunológico, agrega. Es tan similar al sistema inmunológico humano; los componentes de las vías son muy similares. Y, sin embargo, existen estos enormes, enormes cambios y diferencias en la forma en que responden, por ejemplo, a una infección viral.

Aunque muchas especies de murciélagos no parecen enfermarse por los virus, sí existe inflamación en los murciélagos, tal como cuando están expuestos a enfermedades fúngicas, dice Misra. A pesar de que la inflamación causada por la infección viral se amortigua, tiene que haber otras vías que provoquen la inflamación. Eso es algo que creo que, como grupo de investigadores de murciélagos, no hemos abordado por completo en este punto.

G. Goh et al., La regulación complementaria de caspasa-1 e IL-1 revela mecanismos adicionales de inflamación atenuada en murciélagos, PNAS, doi:10.1073/pnas.2003352117, 2020.