Alteraciones genómicas en cánceres avanzados revelan interacciones con la terapia
Célula cancerosa durante la división celular. Crédito: Institutos Nacionales de Salud
Una nueva forma de analizar la resistencia al tratamiento del cáncer ofrece la posibilidad de identificar los mecanismos genéticos involucrados y los enfoques de tratamiento alternativos. Un estudio dirigido por investigadores del Baylor College of Medicine y publicado en la revista Cell Reports puede ayudar a los científicos a hacer predicciones razonables de qué cambios genómicos pueden ocurrir en el cáncer avanzado según la terapia recibida, cómo estos cambios pueden afectar la progresión del cáncer y la posibilidad de prevenir o minimizar los resultados con los tratamientos.
«La resistencia al tratamiento es un gran problema en el cáncer, ya que conduce a los peores resultados», dijo el autor correspondiente, el Dr. Chad Creighton, profesor de medicina y codirector de Bioinformática del cáncer en el Centro Oncológico Integral Dan L Duncan en Baylor. «A menudo, no sabemos qué hizo que el tumor fuera resistente. Nuestro enfoque es una forma de responder esa pregunta, ya que proporciona una estrategia para identificar los genes que podrían estar involucrados y puede sugerir enfoques terapéuticos alternativos».
Por lo general, cuando se investigan cambios genéticos para explicar el cáncer, los investigadores buscan mutaciones en los propios genes. En este estudio, Creighton y sus colegas analizaron las variaciones estructurales genómicas, que se refieren a los cambios en el genoma que alteran la regulación de la expresión génica.
Las variaciones estructurales genómicas ocurren cuando una porción de ADN que está en una parte parte del genoma se traslada a otra parte del genoma, lo que interrumpe las instrucciones genéticas originales codificadas en el ADN.
La interrupción de las instrucciones codificadas por el ADN puede alterar la expresión de los genes vecinos de maneras que pueden provocar enfermedades. Por ejemplo, ciertos genes llamados oncogenes, que promueven el crecimiento del cáncer, normalmente están desactivados. Pero si las instrucciones genéticas se reorganizan de tal manera que ahora se coloca un ‘interruptor de encendido’ junto al gen, entonces el oncogén se activaría y promovería el crecimiento del cáncer.
En un estudio anterior, Creighton y sus colegas había investigado la variación estructural genómica en los tumores primarios. El estudio actual analizó 570 tumores recurrentes o metastásicos del Programa de oncogenómica personalizada (POG) en BC Cancer, conocido como la cohorte POG570.
El estudio analizó diferentes tipos de cáncer, incluidos los de vejiga/riñón, mama, cérvix/ovario, sistema nervioso central, colorrectal, cabeza/cuello, hígado-biliar, pulmón, linfoma, páncreas, próstata, sarcoma, secretor, piel, estómago/esófago, útero y otros. Estos tumores se perfilaron mediante la secuenciación del genoma completo, para observar las secuencias de ADN, y la secuenciación de ARN, para medir la expresión génica, y representan principalmente muestras recolectadas después del tratamiento del paciente.
«El estudio inicial con el POG570 los datos se habían centrado principalmente en mutaciones puntuales y mutaciones pequeñas», dijo Creighton. «Para el estudio actual, iniciamos una colaboración con el grupo del Dr. Marco Marra en el Centro de Ciencias del Genoma Michael Smith de Canadá en BC Cancer, que había desarrollado los conjuntos de datos POG570, para estudiar el impacto de las variaciones estructurales genómicas en la regulación génica en el cáncer avanzado».
Los datos de POG570 no solo incluyeron datos genómicos de cánceres avanzados, sino también información sobre el tratamiento que muchos de los pacientes habían recibido.
«Esta fue una muy buena oportunidad para observar qué genes en el cáncer avanzado tienen una expresión alterada debido a la variación estructural, pero también qué alteraciones genéticas podrían estar asociadas con la terapia», dijo Creighton.
Tomando en conjunto todos los tipos de cáncer analizados, el equipo identificó más de 300 genes principales con expresión alterada. «No todos estos genes tendrían la misma relevancia en la enfermedad», explicó Creighton. «La idea es que filtrar estos datos puede ayudar a priorizar genes que parecen tener un mayor efecto sobre el cáncer que otros, y aquellos que son más relevantes podrían convertirse en objetivos de terapias para cánceres avanzados/metastásicos».
El equipo también analizó el alcance general de las variaciones estructurales genómicas en estos cánceres en relación con las terapias. Querían comprender mejor la resistencia a la terapia; cómo la respuesta del tumor al tratamiento puede ayudar a que el cáncer sobreviva.
Por ejemplo, los investigadores encontraron que los pacientes tratados con terapias que apuntarían al daño del ADN o la división celular tendían a tener un mayor número de reordenamientos genómicos en promedio, lo que se asociaron con la expresión alterada de genes asociados con el metabolismo.
«Nuestros hallazgos pueden ayudar a identificar posibles mecanismos de resistencia del cáncer a la terapia en términos de los genes que podrían estar involucrados. Estos genes pueden representar nuevos objetivos terapéuticos potenciales en el escenario de cáncer avanzado», dijo Creighton. «Además, los hallazgos pueden ofrecer sugerencias para combinaciones de terapias actuales que no se han considerado previamente».
«Las células cancerosas acumulan errores en el genoma. Similar a un libro al que le faltan páginas o se mezclan que alteran el historia subyacente, los reordenamientos de la secuencia genómica pueden afectar la forma en que se lee el genoma», dijo la coautora, la Dra. Laura Williamson, líder del equipo de informática clínica en el Centro de Ciencias del Genoma Michael Smith de Canadá. «Hasta la fecha, la mayoría de los estudios de perfiles de tumores solo han secuenciado una pequeña proporción del genoma, a menudo el 1 % o menos. Aquí secuenciamos el genoma completo. Lo que más me emociona de este artículo es que demuestra que la secuenciación del genoma completo ofrece la oportunidad para explorar cómo las partes no codificantes del genoma pueden conducir al cáncer y, en particular, a la resistencia al tratamiento».
Otros colaboradores de este trabajo incluyen a Yiqun Zhang, Fengju Chen, Erin Pleasance, Laura Williamson, Cameron J. Grisdale, Emma Titmuss, Janessa Laskin, Steven JM Jones, Isidro Cortés-Ciriano. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, el Centro de Ciencias del Genoma Michael Smith de Canadá en BC Cancer, la Universidad de Columbia Británica, la Universidad Simon Fraser y el Instituto Europeo de Bioinformática.
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La fracturación del ADN reconfigura el control genético en el cáncer Más información: Chad J. Creighton, Las alteraciones reguladoras en cis mediadas por reordenamiento en tumores de pacientes avanzados revelan interacciones con la terapia, Cell Reports ( 2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110023. www.cell.com/cell-reports/full … 2211-1247(21)01505-9 Información de la revista: Cell Reports
Proporcionado por Baylor College of Medicine Cita: Las alteraciones genómicas en cánceres avanzados revelan interacciones con la terapia ( 2021, 16 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-genomic-advanced-cancers-reveal-interactions.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.