Años de Prozac Alter Lipids en Young Monkeys’ Cerebros: Estudio
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Los macacos jóvenes que recibieron el popular antidepresivo fluoxetina durante dos años tuvieron niveles más bajos de ciertos ácidos grasos y otros lípidos en sus cerebros que los que no recibieron el fármaco, encuentra un estudio reciente (28 de julio) en International Journal of Molecular Sciences. Los hallazgos pueden ayudar a explicar por qué las personas más jóvenes a veces experimentan efectos secundarios adversos cuando toman el medicamento.
La fluoxetina, a menudo vendida bajo la marca Prozac, es un medicamento recetado que se puede administrar tanto a adultos como a niños como jóvenes de 7 u 8 años. Pero no hay buena literatura sobre el impacto a largo plazo de la fluoxetina y otras drogas psicoactivas que usamos para tratar los síntomas de los adultos en el cerebro joven, dice Bita Moghaddam, neurocientífica del comportamiento en Oregon Health & Science University que no participó en el estudio, por lo que fue muy agradable ver que existe este nivel de enfoque.
Si bien los genes y los neurotransmisores pueden obtener la mayor parte de la atención en la investigación en neurociencia, el cerebro está compuesto principalmente de grasas y otros lípidos. Pero resulta que los lípidos pueden ser difíciles de estudiar. Entonces, cuando la neurocientífica Mari Golub de la Universidad de California Davis y sus colegas querían saber qué estaba pasando con las grasas en los cerebros de los monos que estaban estudiando, se comunicaron con el laboratorio del cerebro en el Instituto Skoltech de Ciencia y Tecnología en Moscú, donde Anna Tkachev, la autora principal de los nuevos documentos. Nos especializamos en lípidos en particular, dice Tkachev.
Durante años, Golub y sus colegas habían estado usando macacos para investigar los efectos de la fluoxetina. El antidepresivo puede ser un tratamiento eficaz para enfermedades como la depresión y el trastorno obsesivo-compulsivo. Sin embargo, algunos estudios sugieren que el fármaco ocasionalmente puede causar efectos secundarios graves a largo plazo y, tal vez de manera contraria a la intuición de un antidepresivo, se ha relacionado con un mayor riesgo de pensamientos y conductas suicidas, especialmente en los jóvenes.
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El equipo buscó comprender por qué podría ser así. Para estudiar los efectos de este fármaco en los jóvenes en particular, los investigadores organizaron un experimento en el que tomaron un grupo de macacos de un año de edad, aproximadamente equivalente en desarrollo a un humano de 4 a 6 años, y les dieron fluoxetina aproximadamente a la mitad de ellos para 2 años (terminando aproximadamente un año antes de que los animales alcanzaran la pubertad). La otra mitad recibió un placebo. En el camino, observaron el efecto de las drogas en los niveles de impulsividad, sueño e interacción social de los monos, así como también midieron los niveles de biomarcadores potenciales de respuesta al tratamiento en su sangre.
Como un paso más, el equipo estaba interesado en obtener una visión más holística y a largo plazo de lo que estaba sucediendo en los cerebros de los monos, incluida la observación de los lípidos, ya que el trabajo anterior con roedores y los informes de humanos Los pacientes habían insinuado que puede haber cambios en esas biomoléculas, pero carecían de la capacidad para hacerlo por sí mismos. Entonces, se comunicaron con el laboratorio del investigador Philipp Khaitovich en Moscú, quien puso a Tkachev y su equipo a resolver el problema.
El grupo de Tkachev tomó tejido cerebral post-mortem de los monos, que había sido extraído de fluoxetina durante un año después de su régimen de 2 años, y buscaron una variedad de posibles diferencias entre los grupos de tratamiento y control. Esto incluyó buscar divergencias en los metabolitos polares (como aminoácidos o azúcares) o niveles de expresión génica, así como cualquier diferencia en los lípidos de los tejidos.
Descubrieron que, si bien la expresión génica difería solo ligeramente entre los dos grupos, y los niveles de los metabolitos polares no mostraron diferencias significativas, las concentraciones de alrededor de 100 lípidos en los cerebros de macacos tratados divergieron significativamente del grupo libre de fluoxetina. En particular, hubo reducciones en los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) y otros lípidos que los contienen en los monos tratados. Los PUFA son una clase de lípidos con largas cadenas de carbono que contienen más de un doble enlace que incluye elementos como los ácidos grasos omega-3. Para los investigadores, esto sugirió que hubo cambios importantes y duraderos en el metabolismo de los ácidos grasos con la administración prolongada de fluoxetina.
Una descripción general del experimento y los hallazgos de Tkachev et al., incluidas las diferencias en la abundancia de lípidos entre los dos grupos de monos Reelaborado por Nicolas Posunko/Skoltech de Int J Mol Sci 22:8089, 2021
Los lípidos ayudan a construir las membranas celulares y son necesarios para la función cerebral adecuada. Las deficiencias y anomalías en los PUFA en particular se han relacionado con enfermedades como la esquizofrenia, la depresión y el Alzheimer. Y pueden ser especialmente importantes para los cerebros más jóvenes, señala Moghaddam: debemos tener en cuenta que el cerebro [humano] aún se está desarrollando hasta mediados o finales de los años veinte, dice ella. Gran parte de ese desarrollo tiene que ver con la mielinización, el desarrollo de vainas de grasa alrededor de las neuronas que ayudan a que las señales eléctricas viajen de una célula a otra. Si los niveles de ácidos grasos se interrumpen en el cerebro de un adolescente, eso podría tener efectos sostenidos a largo plazo sobre cómo está conectado [su] cerebro, dice.
Beth Levant, neurofarmacóloga del Centro Médico de la Universidad de Kansas quien estudia el papel que juegan los PUFA en el sistema nervioso, destacó el alcance del trabajo como una característica destacada del artículo escrito por Tkachev y sus colegas. Este estudio es realmente interesante porque realmente analiza un perfil metabolómico completo, dice Levant, algo que no era posible hasta hace relativamente poco tiempo.
Dicho esto, hay preguntas persistentes, dice Levant, como si los adultos los animales mostrarían niveles de lípidos igualmente bajos si estuvieran en el mismo régimen de medicamentos que los jóvenes.
Además, como con cualquier animal no humano, no se garantiza que los cuerpos de los macacos funcionen de la misma manera que los cuerpos humanos. En particular, Tkachev señala que las diferencias en la dieta pueden ser un posible factor de confusión. Los macacos son herbívoros y deben sintetizar muchos o todos los PUFA que necesitan. Los humanos, por otro lado, son omnívoros y pueden obtener las moléculas directamente de alimentos como el pescado. Por lo tanto, no está claro si el metabolismo de los lípidos funcionaría de la misma manera en los humanos, dice ella.
Los mecanismos que subyacen a cómo la fluoxetina hace que los niveles de lípidos disminuyan y cómo los niveles más bajos de lípidos pueden provocar efectos secundarios también deben desentrañarse.
Es probable que sea demasiado pronto para sacar conclusiones importantes, especialmente con respecto a los humanos, dice Tkachev. Aún así, este trabajo les da a los científicos una idea del papel potencial de estos lípidos, que históricamente se han pasado por alto, en las condiciones de salud mental, y sugiere que pueden ser factores clave en los efectos adversos, lo que justifica un mayor estudio.
Como mi supervisor terminaría sus charlas, dice Tkachev: Los lípidos molan.