Anticipación de la resistencia
Staphylococcus aureus en agar sangreWIKIMEDIA, HANSNDurante las infecciones microbianas, la batalla entre un fármaco y un patógeno determina si un paciente se curará. Sin embargo, cuando se extiende la metáfora de la resistencia a los medicamentos como una carrera armamentista entre bacterias y antibióticos, el genoma bacteriano es el verdadero campo de batalla.
Cuando se enfrentan a los antibióticos, las bacterias emplean varias tácticas evasivas. Estos incluyen cambiar secuencias genéticas para mutar sitios objetivo en proteínas y cambiar patrones de expresión génica. También son comunes los mecanismos menos específicos de las drogas, como el engrosamiento de las paredes celulares o el aumento de la expresión de las bombas de expulsión (que pueden eliminar rápidamente las drogas).
Usando enfoques computacionales y experimentos de laboratorio, los científicos ahora están tratando de modelar estas defensas moleculares en un esfuerzo por fabricar fármacos que tengan menos probabilidades de incitar la resistencia a los antibióticos.
Durante varios años. “Pero el impulso…
Hasta ahora, la mayoría de estos estudios se han basado en uno de dos enfoques: evolución experimental, donde las bacterias se exponen a antimicrobianos y sus genomas se rastrean en busca de signos de cambio, o in silico enfoques, donde se utilizan algoritmos de expresión génica y diseño de proteínas para predecir cambios adaptativos.
En un estudio PNAS publicado el mes pasado (20 de enero), Anderson y sus colegas probaron si el Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) necesarios para que Staphylococcus aureus crezcan resistentes a un inhibidor específico del metabolismo del folato podrían predecirse computacionalmente. Utilizando un algoritmo de diseño de proteínas, los investigadores predijeron mutaciones en la enzima bacteriana dihidrofolato reductasa (DHFR) que conferirían resistencia a este fármaco sin obstaculizar las funciones normales de las enzimas. Paralelamente, realizaron experimentos para observar qué mutaciones surgían realmente dentro de los genomas bacterianos cuando S. aureus fueron expuestos experimentalmente al mismo inhibidor. Cuando compararon las mutaciones predichas con las descubiertas en el laboratorio, dos de las cuatro primeras eran idénticas. Nuestra idea era que podíamos predecir [estas mutaciones] in silico antes de tiempo, incluso antes de que los inhibidores que se implementan se usen en la selección de resistencia, dijo el coautor del estudio Bruce Donald de la Universidad de Duke, quien realizó el análisis computacional.
En el futuro, los investigadores pretenden aplicar prospectivamente esta técnica para el diseño racional de fármacos. Para un nuevo candidato a fármaco, podría ejecutar este algoritmo y comprender si es probable que surja o no una mutación en particular, dijo Anderson. Puede crear esa mutación y probarla, así que esencialmente utilícela en su plataforma de descubrimiento [para mejorar los medicamentos].
Predecir la resistencia a los medicamentos no es solo para los microbios. Otros investigadores han aplicado métodos predictivos para comprender la evolución de la resistencia en células cancerosas y proteínas virales como la proteasa del VIH-1.
Aunque estos estudios pueden predecir mutaciones específicas que evolucionan en los sitios activos de las proteínas bacterianas diana, los investigadores están de acuerdo en que, en la actualidad, son menos efectivos para identificar cambios no específicos que aumentan las actividades antimicrobianas, como ajustes en las bombas de salida de fármacos o el engrosamiento de las paredes celulares bacterianas.
Para identificar estos cambios menos específicos, Investigadores del Centro de Biología Cuantitativa de RIKEN en Japón combinaron recientemente experimentos de laboratorio y análisis algorítmicos para identificar cambios en E. coli expresión génica en respuesta a una variedad de antibióticos. El equipo seleccionó cepas bacterianas de laboratorio que eran resistentes a múltiples antibióticos y probó cómo respondían estas cepas a medicamentos que no habían encontrado previamente. Al probar las respuestas transcripcionales y genómicas, los investigadores descubrieron un pequeño subconjunto de mutaciones y cambios en la expresión génica que se correlacionaban estrechamente con la evolución de la resistencia. Los datos, publicados en Nature Communications en diciembre, insinúan que diversas vías moleculares podrían converger en mecanismos de resistencia comunes, como aumentar las vías de salida que hacen rebotar los fármacos fuera de las células.
En lugar de confiar en la evolución del laboratorio, otros estudios han analizado retrospectivamente cómo las diferentes firmas genómicas podrían haber contribuido a la resistencia a los medicamentos en aislados clínicos. El mapeo de estos cambios puede mejorar el valor predictivo de los algoritmos, según el biólogo de sistemas Roy Kishony del Instituto de Tecnología Technion Israel y la Universidad de Harvard. Lo que mi laboratorio y otros están tratando de hacer es tratar de leer el genoma para ver dos cosas: lo que el genoma puede hacer hoy y lo que podría evolucionar para hacer mañana, explicó.
Estos datos podrían ayudar. los médicos hacen la transición de dar a los pacientes un solo antibiótico a recetar tratamientos de múltiples medicamentos personalizados desde el principio, dijo Kishony. El mapeo genómico rápido de aislamientos de una infección también podría mejorar los métodos de diagnóstico, agregó.
Sin embargo, si las mutaciones predichas computacionalmente pueden predecir con precisión los cambios que ocurren durante una infección en el mundo real requiere más estudio, dijo Anderson. Por ejemplo, los SNP identificados por algoritmos pueden ser más relevantes para las infecciones del torrente sanguíneo que las que surgen de biopelículas o las que involucran múltiples especies de bacterias.
No obstante, en comparación con otras enfermedades como el cáncer, las mutaciones correlacionadas predicho in vitro a los que pueden ocurrir in vivo es más simple en bacterias, dijo Anderson. Cuanto más podamos predecirlo, mejor será tener medicamentos disponibles que tengan menos probabilidades de desarrollar resistencia.
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