Anticuerpos biespecíficos tratan el cáncer en modelos de ratones
ARRIBA: En presencia de anticuerpos biespecíficos que se dirigen a un antígeno p53 mutante, las células T (gris oscuro) se agrupan y matan las células tumorales (verde) en cultivo.EH-C. HSIUE ET AL., SCIENCE, 2021
Aprovechar el sistema inmunitario del propio paciente para combatir el cáncer ha sido durante mucho tiempo un objetivo de investigadores y médicos. En la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR), por ejemplo, los médicos extraen las células T de un paciente y luego introducen material genético que entrena a esas células para reconocer antígenos tumorales que normalmente podrían pasar por alto. Tras la reintroducción en el cuerpo, el objetivo es que las células CAR T localicen y eliminen las células cancerosas. Si bien la estrategia puede ser un cambio de juego, un ensayo envió a 22 de 27 pacientes con una forma grave de linfoma de células B a una remisión total o parcial. dañar las células no cancerosas.
Otra estrategia de inmunoterapia que utiliza anticuerpos contra péptidos específicos del cáncer puede dirigirse de manera efectiva a las células tumorales para su destrucción, pero estos objetivos a menudo se encuentran dentro de las células y no son accesibles en la superficie celular.
En tres estudios publicados el 1 de marzo, los investigadores diseñaron los llamados anticuerpos biespecíficos para usar uno de sus brazos para unir fuertemente incluso niveles muy bajos de péptidos relacionados con el cáncer y con el otro reclutar una célula T para destruir la célula presentadora de péptidos. En los ratones, estos anticuerpos matan específicamente las células cancerosas, tanto en los tumores sólidos como en la leucemia de células T, al tiempo que conservan la mayoría de las células sanas, según mostraron los estudios.
El principio unificador aquí es adaptar las terapias inmunitarias, en por un lado con mayor precisión y, por otro lado, persiguiendo objetivos que tradicionalmente se consideran inalcanzables, dice Jonathan Schatz, oncólogo e investigador de la Universidad de Miami que no participó en el trabajo. Se reduce a nuevas formas de personalizar la inmunoterapia.
Los anticuerpos biespecíficos se apoderan de antígenos raros
Estos dos objetivos estaban detrás del trabajo de un grupo dirigido por el oncólogo Bert Vogelstein y el biólogo del cáncer Kenneth Kinzler del Ludwig Center en Johns Hopkins Medicine. El gen que codifica el supresor tumoral p53 es uno de los que mutan con mayor frecuencia en el cáncer, pero no existe una buena terapia para atacar la proteína mutante. Las células cancerosas presentan fragmentos de esta proteína complejados con el complejo principal de histocompatibilidad (MHC), el antígeno leucocitario humano (HLA), pero normalmente hay solo un puñado de estos complejos HLA-p53 en la superficie celular.
Para su estudio en Science, los investigadores generaron un brazo de anticuerpo altamente específico para el HLA-p53 comboso específico que podía distinguir un p53 mutante que difería del p53 de tipo salvaje por un aminoácido. Esta especificidad significó que este brazo encontró la pequeña cantidad de estos complejos en la superficie de las células tumorales y también se unió firmemente y no se cayó. Vincularon este fragmento de anticuerpo a otro brazo que se une a CD3, un receptor y activador de superficie de células T.
El anticuerpo biespecífico resultante reclutó células T para destruir células cancerosas con la proteína p53 mutante en su superficie, tanto en cultivo celular y en ratones. Los investigadores inyectaron ratones inmunodeficientes con células T humanas y células tumorales mutantes p53. Una vez que se establecieron los tumores, el equipo infundió a los ratones anticuerpos biespecíficos. Los tumores dejaron de crecer y retrocedieron en los ratones que recibieron la terapia, pero no en los controles que recibieron un anticuerpo que se supone que no debe unirse al objetivo. En Science Immunology, mostraron una eficacia similar para un anticuerpo biespecífico dirigido a proteínas elaboradas a partir de oncogenes mutantes RAS en cultivo celular y en ratones.
Esta tecnología en particular, estos anticuerpos biespecíficos por sí mismos, eso no es nuevo. Un anticuerpo regular puede agarrar con un brazo un antígeno tumoral que se expresa en [niveles] altos en la célula tumoral y con el otro brazo puede agarrar la célula T, dice Theresa Whiteside, quien estudia inmunoterapia en la Universidad de Pittsburgh y fue no involucrado en el trabajo. La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó el primer anticuerpo biespecífico, que se dirige a CD19 y CD3 para la leucemia linfoblástica aguda de células B, en 2015 y desde entonces ha aprobado al menos otros cinco; muchos más se encuentran en alguna etapa de ensayos clínicos. Pero el uso de estos fragmentos de anticuerpos con alta afinidad proporciona un medio muy sensible para detectar un péptido presentado por MHC en una pequeña cantidad, agrega.
Anticuerpos biespecíficos en lugar de células CAR T
El uso más exitoso de las células CAR T ha sido en el tratamiento de cánceres de la sangre relacionados con las células B, pero las víctimas del tratamiento son las células B sanas. Eliminar las células T tiene consecuencias inmunitarias mucho más nefastas que agotar las células B, por lo que la inmunoterapia no se ha utilizado con éxito en el tratamiento de cánceres derivados de células T. El problema . . . es que si modificas una célula T para que ataque un antígeno de célula T, se produce este fenómeno llamado fratricidio, en el que las células T modificadas simplemente se matan entre sí antes de que hagan mucho por el tumor, dice Schatz.
En En su estudio en Science Translational Medicine, , los colaboradores de Hopkins probaron si los anticuerpos biespecíficos evitarían o no matar las células T sanas. Una forma de clasificar las células T es por cuál de las 30 variedades de las llamadas cadenas de receptores de células T que presentan en su superficie celular. Un cáncer estará hecho de clones con la misma cadena, por lo que los investigadores crearon un anticuerpo biespecífico con el fragmento de unión del efector CD3 en un lado y un brazo dirigido al antígeno de la cadena relevante en el otro lado. En cultivo y en ratones, el anticuerpo biespecífico hizo un puente entre las dos células T, facilitando la destrucción de células malignas y células sanas con el mismo antígeno de cadena, pero dejando intactas las otras células T sanas.
En teoría, este enfoque debería poder eliminar todas las células T leucémicas, dice Brian Lichty, quien estudia las respuestas inmunes antitumorales en la Universidad McMaster en Canadá y no participó en el trabajo. Hay algunas preguntas abiertas relacionadas con ambas aplicaciones del enfoque, incluida la amplitud de aplicación del desarrollo de anticuerpos para ciertas combinaciones de péptidos mutantes HLA y si habrá o no consecuencias inmunológicas al eliminar esta fracción de las células T, dijo. agrega. Al menos hasta que su sistema inmunitario se recupere, podrían ser transitoriamente susceptibles a ciertas infecciones, pero no hay forma de saberlo hasta que se pruebe esto clínicamente.
Tomará algunos años más traducir todo este desarrollo preclínico en ensayos clínicos . . . porque necesitamos optimizar los anticuerpos biespecíficos para asegurarnos de que sean seguros para los humanos, le dice a The Scientist Shibin Zhou, biólogo del cáncer en el Centro Ludwig y coautor de los estudios. Para facilitar la comercialización de esta y otras tecnologías relacionadas con el cáncer, los investigadores han fundado varias empresas, forman parte de los consejos de administración y consultan con ellas, incluidas Exact Sciences, Thrive Early Detection y Personal Genome Diagnostics.
J . Douglass et al., Anticuerpos biespecíficos dirigidos a neoantígenos RAS mutantes, Science Immunology, doi:10.1126/sciimmunol.abd5515, 2021.
EH-C. Hsiue et al., Orientación de un neoantígeno derivado de una mutación común de TP53, Science, doi:10.1126/science.abc8697, 2021.</p
S. Paul et al., Anticuerpos biespecíficos dirigidos por cadena beta de TCR para el tratamiento de cánceres de células T, Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.abd3595, 2021.