Anticuerpos experimentales para el Parkinson y el Alzheimer pueden causar inflamación dañina
Los científicos de Scripps Research encuentran evidencia de que los tratamientos con anticuerpos en ensayos clínicos para enfermedades neurodegenerativas pueden desencadenar una respuesta inflamatoria que erosiona sus efectos positivos. En la imagen: neuronas dopaminérgicas en rojo y microglía en verde. Crédito: Laboratorio Lipton, Scripps Research
Un equipo dirigido por científicos de Scripps Research ha hecho un descubrimiento que sugiere que las terapias experimentales con anticuerpos para el Parkinson y el Alzheimer tienen un efecto adverso no deseado: inflamación cerebral que puede tener que contrarrestarse para que estos tratamientos funcionen según lo previsto. .
Los tratamientos experimentales con anticuerpos para el Parkinson se dirigen a grupos anormales de proteína alfa-sinucleína, mientras que los tratamientos experimentales con anticuerpos para el Alzheimer se dirigen a grupos anormales de proteína beta amiloide. A pesar de los resultados prometedores en ratones, estos tratamientos potenciales hasta ahora no han tenido mucho éxito en los ensayos clínicos.
«Nuestros hallazgos brindan una posible explicación de por qué los tratamientos con anticuerpos aún no han tenido éxito contra las enfermedades neurodegenerativas», dice el estudio co -autor principal Stuart Lipton, MD, Ph.D., presidente subvencionado por Step Family Foundation en el Departamento de Medicina Molecular y codirector fundador del Centro de Nuevos Medicamentos de Neurodegeneración en Scripps Research.
Lipton, también neurólogo clínico, dice que el estudio marca la primera vez que los investigadores examinan la inflamación cerebral inducida por anticuerpos en un contexto humano. La investigación anterior se realizó en cerebros de ratones, mientras que el estudio actual utilizó células cerebrales humanas.
El estudio aparecerá en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América durante la semana del 29 de marzo.
Un enfoque que puede necesitar ajustes
Las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson afectan a más de 6 millones de estadounidenses. Estas enfermedades generalmente presentan la propagación de grupos de proteínas anormales en el cerebro, con diferentes mezclas de proteínas que predominan en diferentes trastornos.
Una estrategia de tratamiento obvia, que las compañías farmacéuticas comenzaron a seguir en la década de 1990, es inyectar a los pacientes con anticuerpos que atacan y eliminan específicamente estos grupos de proteínas, también llamados agregados.
Los agregados han incluido no solo los grandes grupos que los patólogos observan en los cerebros de los pacientes en las autopsias, sino también los mucho más pequeños y difíciles de detectar. -detectar grupos llamados oligómeros que ahora se consideran ampliamente los más dañinos para el cerebro.
Exactamente cómo estos grupos de proteínas dañan las células cerebrales es un área de investigación activa, pero la inflamación es un factor contribuyente probable. En la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, se sabe que los oligómeros de beta amiloide cambian las células inmunitarias del cerebro llamadas microglía a un estado inflamatorio en el que pueden dañar o matar las neuronas sanas cercanas.
Hallazgo sorpresa
Lipton y sus colegas estaban estudiando la capacidad de los oligómeros de alfa sinucleína para desencadenar este estado inflamatorio cuando encontraron un hallazgo sorprendente: mientras que los oligómeros por sí solos desencadenaron la inflamación en la microglía derivada de las células madre humanas, la adición de anticuerpos terapéuticos empeoró esta inflamación, no mejoró. El equipo rastreó este efecto no a los anticuerpos per se, sino a los complejos formados con anticuerpos y sus objetivos de alfa sinucleína.
Los agregados de beta amiloide a menudo coexisten con los agregados de alfa sinucleína que se observan en los cerebros de Parkinson, al igual que la sinucleína alfa a menudo coexiste con la beta amiloide en los cerebros con Alzheimer.
En el estudio, los investigadores agregaron oligómeros de beta amiloide a su mezcla, imitando lo que sucedería en un caso clínico, y descubrieron que empeoraba la inflamación. Agregar anticuerpos anti-amiloide beta lo empeoró aún más. Descubrieron que tanto los anticuerpos alfa sinucleína como los anticuerpos beta amiloide empeoraron la inflamación cuando alcanzaron con éxito sus objetivos oligómeros.
Lipton señala que prácticamente todos los estudios anteriores sobre los efectos de los tratamientos experimentales con anticuerpos se realizaron con microglía de ratón, mientras que Los experimentos clave de este estudio se realizaron con microglía de origen humano, ya sea en cultivos celulares o trasplantados en el cerebro de ratones cuyo sistema inmunitario había sido diseñado para adaptarse a la microglía humana.
«Vemos esta inflamación en la microglía humana , pero no en la microglía de ratón y, por lo tanto, es posible que este efecto inflamatorio masivo se haya pasado por alto en el pasado», dice Lipton.
La inflamación microglial del tipo observado en el estudio, agrega, posiblemente podría revertir cualquier beneficio de tratamiento con anticuerpos en un paciente sin ser clínicamente obvio.
Lipton dice que él y sus colegas han desarrollado recientemente un fármaco experimental que puede contrarrestar esta inflamación y restaurar así cualquier beneficio del tratamiento con anticuerpos en el cerebro humano. Están trabajando activamente en esto ahora.
Explore más
Proteína relacionada con el Alzheimer, derrames cerebrales eliminados de los vasos sanguíneos del cerebro Más información: Dorit Trudler el al., «Los complejos solubles de sinucleína y anticuerpo activan el inflamasoma NLRP3 en la microglía derivada de hiPSC , PNAS (2021). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2025847118 Información de la revista: Actas de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por The Scripps Research Institute Cita : Los anticuerpos experimentales para el Parkinson, el Alzheimer pueden causar inflamación dañina (29 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-experimental-antibodies-parkinson-alzheimer-inflammation.html Este documento es sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.