Atlas de potenciadores y promotores

NHGRI Los investigadores del instituto RIKEN de Japón, en colaboración con científicos de todo el mundo, han producido dos atlas de elementos reguladores genéticos en todo el genoma humano, como se informa en un par de artículos publicados hoy (26 de marzo) en Naturaleza. El primer artículo presenta un atlas de los sitios de inicio de la transcripción, donde la ARN polimerasa comienza a transcribir el ADN en ARN; el segundo mapea potenciadores activos, tramos de ADN no promotores que regulan al alza la transcripción de ciertos genes. Dieciséis artículos adicionales relacionados con este trabajo (resultados de la quinta edición del proyecto Functional Annotation of the Mammalian Genome (FANTOM)) también se publican hoy en otras revistas, incluidas Blood y BMC Genomics .

“Ambos trabajos son muy significativos” dijo el bioquímico Wei Wang de la Universidad de California en San Diego, que no participó en el trabajo. «Este será un recurso muy valioso para la comunidad».

«Hicimos una enciclopedia de la definición de la célula normal:…

Esta es una muy un amplio estudio de la actividad transcripcional en diversos tipos de células, [lo que lo convierte] en un recurso muy valioso y, en la actualidad, bastante único, dijo Zhiping Weng, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, que no participó en el trabajo. Weng señaló que el único recurso comparable es el Programa de Expresión de Genotipo-Tejido (GTEX), que en comparación con FANTOM, no es tan completo en este momento, dijo. En este momento, esta es la colección de datos de transcripción más completa y extensa disponible, especialmente en tipos de células primarias. Encuentro que eso es muy significativo. Creo que mucha gente va a encontrar los datos muy útiles.

FANTOM es uno de varios proyectos que tienen como objetivo anotar el genoma humano y determinar cómo la expresión de sus genes puede producir una variedad de tipos de células. Los miembros del proyecto Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE), en el que participaron algunos investigadores de RIKEN, utilizaron análisis de inmunoprecipitación de cromatina y mapearon sitios hipersensibles a la ADNasa, entre otras cosas, para determinar dónde se unen los factores de transcripción al ADN y dónde está abierta la cromatina y, por lo tanto, vulnerable. a la escisión por la ADNasa. El equipo de ENCODE utilizó muchas líneas celulares y examinó solo unos pocos tipos de células, mientras que el grupo FANTOM estudió innumerables tipos de células y tejidos primarios, así como líneas celulares.

Veo que FANTOM y ENCODE son muy complementarios, porque FANTOM genera principalmente datos de transcripción y ENCODE genera una diversidad mucho más amplia, muchos más tipos de datos. Pero FANTOM tiene una gran representación en la dimensión del tipo de célula, mientras que ENCODE se enfoca principalmente en las líneas celulares y solo en unos pocos tipos de células primarias y tipos de tejidos, dijo Weng, quien formó parte de ENCODE. Se pueden imaginar dos proyectos muy grandes, muy extensos en diferentes dimensiones.

Para crear estos atlas, los investigadores de FANTOM utilizaron el análisis cap de la expresión génica (CAGE) para secuenciar los comienzos de las transcripciones de ARN. Mediante el mapeo de etiquetas CAGE en el genoma humano, el equipo dirigido por RIKEN identificó las regiones promotoras aguas arriba de los sitios de inicio de la transcripción. Los investigadores utilizaron CAGE para identificar promotores en células primarias humanas, así como en muestras de tejido y líneas celulares inmortalizadas. Descubrieron que muchos genes tienen múltiples sitios de inicio de transcripción y que la transcripción comienza en diferentes lugares en diferentes tipos de células.  

Usando CAGE, el equipo también identificó las secuencias de ARN transcritas de los potenciadores. Otros grupos habían demostrado previamente que algunos potenciadores se transcriben bidireccionalmente desde el centro, hacia afuera en ambas direcciones y desde ambas cadenas de ADN. El equipo de FANTOM encontró evidencia que sugiere que las transcripciones bidireccionales son firmas de potenciadores activos. Alrededor del 75 por ciento de los potenciadores detectados por CAGE impulsaron la expresión de un gen informador en las células HeLa, un porcentaje mayor que los potenciadores no transcritos identificados previamente a través de ENCODE.

Wang dijo que estaba más interesado en el atlas de potenciadores. Esta fue la primera vez que las personas realizaron este [análisis] de ARN potenciador a una escala tan grande, dijo.

En tantos tipos de células, este número [de potenciadores activos] es un poco bajo. final, señaló Wang, particularmente si se compara con ENCODE y otras anotaciones. . . . Creo que la razón está relacionada con la baja abundancia de eRNAs [potenciadores de ARN].

Otros grupos también han descubierto que los potenciadores producen ARN en cantidades bajas. Mi única preocupación es que probablemente se perdieron muchos potenciadores activos, dijo Wang. Tengo entendido que tienen [una] alta tasa de verdaderos positivos y también una tasa de falsos negativos. Entonces, sea lo que sea que identificaron, creo que son potenciadores activos reales, pero también pueden pasar por alto muchos potenciadores activos debido a esta baja abundancia de ARN potenciador.                               

En el futuro, dijo Hayashizaki, el conocimiento de los usos de potenciadores y promotores que definen diferentes tipos de células plantea la posibilidad de convertir un tipo de célula en otro. También podría ayudar a predecir si un cáncer en particular va a hacer metástasis o no, añadió.

El Consorcio FANTOM y RIKEN PMI [Medicina Preventiva e Innovación en Diagnóstico Programa] y CLST [Centro de Tecnologías de Ciencias de la Vida] (DGT [División de Tecnologías Genómicas]), Un atlas de expresión de mamíferos a nivel de promotor, Naturaleza, doi:10.1038/nature13182, 2014.

R. Andersson, et al., Un atlas de potenciadores activos en tipos de células y tejidos humanos, Nature, doi :10.1038/nature12787, 2014.

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