Atravesar canales angostos ayuda a las células cancerosas metastásicas a sobrevivir
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Cuando el cáncer hace metástasis, las células se desprenden de un tumor maligno inicial y forman colonias en otras partes del cuerpo que pueden crecen cada vez más agresivos y peligrosos.
Innumerables artículos científicos que datan de 1997 muestran que a medida que los tumores crecen y se empaquetan más estrechamente en un espacio confinado, la compresión resultante los hace más propensos a hacer metástasis y exhibir una mayor capacidad de supervivencia. , invasividad y agresión. Ahora, una investigación publicada el 8 de marzo en eLife demuestra in vitro y en ratones que un tipo diferente de compresión llamada migración confinada, que experimentan las células cancerosas metastásicas cuando pasan a través de vasos sanguíneos estrechos, puede estimular diferentes cambios que ayudan las células sobreviven.
Es un resultado bastante sorprendente, dice Romain Levayer, investigador de muerte celular y cáncer en el Instituto Pasteur en Francia que no trabajó en el estudio, porque para las células no cancerosas, la compresión generalmente se asocia con muerte celular y apoptosis.
Sus resultados son importantes para la comunidad científica, ya que señalan que debemos considerar el efecto directo de los estímulos mecánicos sobre las células cancerosas no solo en el sitio primario sino también en todos los pasos de la metástasis. para desarrollar mejores estrategias terapéuticas, agrega Triantafyllos Stylianopoulos, quien dirige el Laboratorio de Biofísica del Cáncer en la Universidad de Chipre en Grecia y quien tampoco participó en la investigación.
Compres sión le da una ventaja a las células cancerosas
Por lo general, la metástasis es riesgosa para las células cancerosas. Si bien los cánceres metastásicos son considerablemente más difíciles de tratar para los médicos que los tumores que permanecen en su lugar, también se vuelven más vulnerables a un mecanismo de muerte celular llamado anoikis, un tipo de apoptosis que puede ocurrir durante el tránsito y se desencadena cuando las proteínas integrina se rompen y se separan de la la matriz extracelular. En las células sanas, el anoikis se produce para evitar que las células crezcan en el lugar equivocado.
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La amenaza mecánica de la migración confinada puede ser una presión mutagénica sobre las células cancerosas, dice a The Scientist el coautor del estudio Gabriel Ichim, investigador de muerte celular en la Universidad de Lyon en Francia. De hecho, investigaciones anteriores han demostrado que la migración confinada altera la expresión génica y desencadena cambios en las vías de señalización. A veces, las células cancerosas luchan por atravesar un agujero, el núcleo se abre de golpe y… . . el núcleo se reformará. Esto induce daño en el ADN y, como resultado, hay muchas mutaciones, agrega Ichim. El artículo de eLife sugiere que es el proceso de migración confinada de células metastásicas, no la compresión mecánica aplicada externamente del tumor inicial, lo que induce los cambios que evitan el anoikis y hacen que la célula tenga más probabilidades de sobrevivir.
Los experimentos con ratones proporcionan evidencia crítica de que el comportamiento agresivo in vitro también se traduce in vivo.
Ioannis Zervantonakis, Universidad de Pittsburgh
Los investigadores simularon las condiciones de confinamiento que una célula cancerosa migratoria podría encontrarse en el cuerpo al obligar a las células de cáncer de mama humano a pasar a través de canales de solo 3 micrómetros de ancho y luego cultivarlas. El equipo tiñó las células en busca de biomarcadores de apoptosis y descubrió que ninguno se había activado, lo que indica que pasar a través del canal no afectó la viabilidad de las células ni su capacidad para proliferar. Y cuando los investigadores midieron su capacidad para formar colonias en condiciones en las que las células cancerosas no están ancladas a nada y siguen siendo vulnerables al mecanismo de muerte celular, descubrieron que las células que habían atravesado canales estrechos superaron a los controles en los primeros días posteriores al desafío de la migración. . Esto sugiere que las células comprimidas resistieron mejor a los anoikis, aunque el efecto disminuyó con el tiempo. Mientras tanto, las células de los tumores comprimidos que no atravesaron los canales no mostraron mayor resistencia a los anoikis. Stylianopoulos sugiere que existe la posibilidad de que la migración confinada progresara aún más en los cambios fenotípicos provocados por la compresión del tumor primario, pero esa no es una pregunta para la que el experimento se diseñó.
El oncólogo de la Universidad de Harvard, Lance Munn, que no trabajó en el estudio, escribe en un correo electrónico a The Scientist que estos poros son un modelo útil pero imperfecto e idealizado, ya que la migración confinada real es un viaje más largo que implica atravesar una red de fibras que pueden ser empujadas fuera del siente curiosidad por saber si las células cancerosas forzadas a través de una matriz de hidrogel producirían los mismos resultados.
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La diferencia entre tumores comprimidos y migración confinada
Para buscar diferencias entre las células comprimidas y no comprimidas, los investigadores secuenciaron el ARN de células de cáncer de mama experimentales y de control e identificaron un perfil transcripcional distinto en el canal-t células enmarañadas que incluyeron la regulación positiva de proteínas que inhiben la apoptosis. También realizaron un análisis de Western blot, que reveló que las células que experimentaban una migración confinada mostraban cambios epigenéticos, en concreto, modificaciones de histonas que reducían la rigidez de sus núcleos, aumentaban su motilidad y les otorgaban una mayor inmunidad a la respuesta inmunitaria.
Por lo general, las células inmunitarias, como las células asesinas naturales y las células T, son muy eficaces para eliminar las células cancerosas en el torrente sanguíneo. Pero cuando estas células inmunitarias se cultivaron junto con células de cáncer de mama de control o con desafío de migración, sobrevivieron muchas más de las células comprimidas.
Después de sus experimentos in vitro, los investigadores inyectaron ratones inmunodeficientes con células de control o de cáncer de mama con desafío de migración. células. Seis semanas más tarde, las muestras de tejido teñidas revelaron que el grupo experimental tenía más metástasis y tejido pulmonar menos saludable, lo que sugiere que las células cancerosas constreñidas eran más agresivas y resistentes a los anoikis y, por lo tanto, podían migrar y establecerse en los pulmones más fácilmente. .
Los experimentos con ratones proporcionan evidencia crítica de que el comportamiento agresivo in vitro también se traduce en vivo, Ioannis Zervantonakis, un bioingeniero de cáncer de la Universidad de Pittsburgh que no trabajó en el estudio, le dice a The Scientist. Sin embargo, este modelo de ratón tiene una serie de limitaciones, ya que no incluye un sistema inmunitario adaptativo y solo se modelaron los pasos de la cascada metastásica que siguen a la entrada de células tumorales en la sangre. En última instancia, este es un gran desafío para el campo de la biomecánica del cáncer para desarrollar mejores modelos in vivo para estudiar en detalle la progresión metastásica durante cada paso de la cascada metastásica.
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En el futuro, Ichim dice que sería informativo seguir la actividad de células individuales in vivo. También sugiere que los investigadores deberían probar los productos farmacéuticos existentes que inducen anoikis u otros medicamentos que relajan y suavizan las células cancerosas que han sido comprimidas, lo que podría reducir los efectos de la migración confinada y hacer que las células sean más susceptibles a la muerte celular. Mientras tanto, Stylianopoulos dice que quiere ver si el mismo fenómeno ocurre con otros tipos de cáncer, como los de próstata, colon y páncreas.
Munn le dice a The Scientist que La mecanobiología del cáncer sigue siendo un campo poco conocido que recibe poca atención, y aunque describe el estudio como un paso en una nueva dirección, dice que se necesita mucho más trabajo para determinar si la secuencia de eventos que Ichim y sus colegas encontraron lleva a la invasión y metástasis tumorales reales en humanos.