BRCA1 más dilucidado
Un grupo de células de cáncer de mama experimentando muerte celular programada IMÁGENES DE BIENVENIDAS, ANNIE CAVANAGH
El descubrimiento del exitoso gen supresor de tumores cáncer de mama 1, aparición temprana (BRCA1) a principios de la década de 1990 fue un gran avance para desentrañar la genética de los cánceres hereditarios comunes, como el de mama y el de ovario. Sin embargo, después de casi dos décadas de investigación, el misterio aún rodea el mecanismo que emplea el producto proteico BRCA1’s para suprimir el crecimiento tumoral.
En un nuevo estudio publicado hoy (27 de octubre) en Los investigadores de Science vincularon esta función crucial a una región específica de la proteína conocida como dominios BRCT: dos tramos casi idénticos, de alrededor de 90 aminoácidos de largo, que se encuentran hacia el extremo carboxilo de la proteína y están responsable de unir proteínas fosforiladas.
“Es un estudio muy importante” dijo Steve Smerdon, biólogo estructural del Instituto Nacional de Investigación Médica del Reino Unido, que no participó en la investigación. “Es’…
Desde su descubrimiento, BRCA1 se ha asociado con muchos procesos celulares, incluida la regulación transcripcional, la remodelación de la cromatina, el control del ciclo celular y la reparación de dobles cadena de ADN se rompe.
Los investigadores han relacionado más de 1.500 mutaciones en BRCA1 con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de aparición temprana en humanos. Si bien la mayoría de estas son mutaciones de cambio de marco y sin sentido que dan como resultado una proteína severamente truncada y no funcional, una minoría son mutaciones puntuales que sustituyen un solo aminoácido en la proteína BRCA1 de 1863 aminoácidos de longitud.
Los investigadores han notado que muchas de estas mutaciones puntuales se agrupan en dos regiones de BRCA1: los dominios BRCT en el extremo carboxilo de la proteína y una región de unos 110 aminoácidos de largo en el extremo opuesto del proteína conocida como dominio RING. Se sabe que este último se une a la proteína BARD1 (proteína 1 del dominio RING asociado a BRCA1) y forma un complejo que ayuda a unir la ubiquitina a las proteínas.
Estructura de la proteína BRCA1 BANCO DE DATOS DE PROTEÍNAS
Mientras que tanto el BRCT como el Los dominios RING se han implicado en la supresión de tumores, los investigadores de cáncer de la Universidad de Columbia, Thomas Ludwig y Richard Baer, que dirigieron el estudio actual, querían descubrir definitivamente si era la unión de proteínas fosforiladas por los dominios BRCT, la capacidad de ubiquitinación del dominio RING. , o ambos, que estaban ayudando a mantener a raya el cáncer.
Para investigar esto, los investigadores diseñaron ratones en los que una de las dos copias del gen BRCA1 albergaba una mutación que reemplazó una isoleucina en el dominio RING con una alanina. Si bien esta mutación aún permitía que BRCA1 se uniera a BARD1 (que es necesario para la estabilidad de ambas proteínas), perjudicó la capacidad enzimática de los complejos para ubiquitinarse.
Luego, los investigadores eliminaron el alelo normal en las glándulas mamarias epiteliales. de los ratones, por lo tanto, las células de este tejido solo portaban el BRCA1 mutado. Este procedimiento modeló lo que ocurre en humanos con mutaciones en BRCA1, que siempre portan una buena copia del gen, pero que presumiblemente desarrollan tumores a partir de células que pierden la buena copia.
A sus Sorpresa, encontraron que estos ratones no eran diferentes a los ratones de tipo salvaje. No desarrollaron tumores ni mostraron crecimientos aberrantes. Por el contrario, los ratones con una mutación que deforma gravemente BRCA1 desarrollan tumores 15 meses después de que se elimine su copia buena de BRCA1.
Además, cuando el BRCA1 bueno copia fue eliminada en el páncreas de ratones que portaban la mutación BRCA1 en el dominio RING, además de mutaciones causantes de cáncer en los genes p53 y Kras, los ratones desarrollaron tumores con la misma velocidad y patología que los ratones con mutaciones en p53 y Kras solo lo que sugiere que la falta de actividad de la ubiquitina ligasa del dominio RING no jugó ningún papel en tumorigénesis.
Descubrimos que no necesitamos la actividad enzimática [del dominio RING] en las células para ninguna de las funciones atribuidas a BRCA1, lo cual fue muy sorprendente y totalmente inesperado, Ludwig dijo.
Curiosamente, los ratones macho homocigotos para la mutación del dominio RING BRCA1 resultaron estériles. Así que claramente hay una función importante para la ubiquitina ligasa, al menos durante la espermatogénesis, agregó Ludwig.
Pero los ratones con una mutación puntual en el dominio BRCT, que perjudicó la capacidad de BRCA1 para unirse al grupo fosfato de las proteínas fosforiladas , desarrollaron tumores en las glándulas mamarias y el páncreas después de que se anulara el alelo BRCA1 de tipo salvaje.
Estos ratones desarrollan tumores casi tan rápido como los ratones con mutaciones nulas en BRCA1, Baer dijo, lo que sugiere que la unión de BRCA1 a otras proteínas fosforiladas es fundamental para la supresión tumoral.
De hecho, las proteínas que se sabe que se unen a los dominios BRCT de BRCA1 como Abraxas, BACH1 y CtIPson todos involucrados en el proceso de reparación del ADN. Esto encaja con la opinión predominante de que la reparación defectuosa del ADN por un BRCA1 mutado da como resultado una inestabilidad genómica, que en última instancia conduce a la tumorigénesis.
Pero eso no quiere decir que el dominio RING de BRCA1 no es importante, dijo Mark Glover, biólogo estructural de la Universidad de Alberta que no participó en el estudio. Aunque la actividad de la ubiquitina ligasa de los dominios sigue siendo un misterio y no parece estar involucrada en la supresión de tumores, el dominio RING juega un papel crucial en la unión de BRCA1 a BARD1, una interacción que también funciona en la supresión de tumores.
Dada la cantidad de personas interesadas en BRCA1, desde médicos hasta biólogos estructurales, este estudio tendrá un gran impacto en la comprensión no solo de las funciones de supresión tumoral de BRCA1, Smerdon dijo, pero también probablemente nos dará algunas ideas sobre cómo funcionan a nivel molecular otros supresores de tumores que se sabe que actúan junto con BRCA1.
R. Shakya, et. al., la supresión del tumor BRCA1 depende de la unión de la fosfoproteína BRCT, pero no de su actividad ligasa E3, Science, 525-8, 2011.
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