Buscan avances más seguros para aliviar el dolor con nuevos compuestos
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Los científicos de Scripps Research en Florida han creado una colección de nuevos compuestos para aliviar el dolor que, al igual que la morfina y otras drogas, brindan alivio a través de la activación de opioides receptores, pero sin inducir muchos efectos secundarios peligrosos e indeseados que han provocado sobredosis y muertes relacionadas con los opioides.
Escribiendo el 22 de noviembre en la revista Proceedings of the National Academies of Sciences, la bioquímica Laura Bohn, Ph.D., y sus colegas describen un compuesto llamado SR-17018, que activa el mismo receptor analgésico que los fármacos opioides, incluida la morfina. , oxicodona y fentanilo; sin embargo, se une a los receptores opioides de una manera diferente a esos medicamentos, dejando el receptor opioide abierto y disponible para las sustancias analgésicas naturales del propio cuerpo, lo que aparentemente aumenta el alivio del dolor. En un estudio publicado a principios de este año (Pantouli et al., 2021, Neurofarmacología), el grupo mostró que el compuesto se desempeñó particularmente bien en estudios con ratones sobre el dolor neuropático inducido por quimioterapia, escriben los científicos.
En el informe actual, los autores han logrado avances en la comprensión de por qué estos medicamentos parecen tan diferentes.
«Demostramos que estos compuestos se unen a un sitio diferente en el receptor que un opioide típico. Debido a eso, parecen dejar el receptor activado y, sin embargo, siguen siendo receptivos a los opioides endógenos», dice Bohn, quien preside el Departamento de Investigación de Medicina Molecular de Scripps en Júpiter, Florida. «En el dolor de la neuropatía, demostramos que son muy superiores a la morfina y la oxicodona; además, el SR-17018 no disminuye la respiración».
Los autores también describieron un compuesto relacionado que, al ser más potente, induce la supresión respiratoria. , pero en dosis más altas que las necesarias para aliviar el dolor. Lo que es más importante para la seguridad, este compuesto, SR-14968, demostró responder a la sobredosis del medicamento de rescate de naloxona, cuando se administró en dosis lo suficientemente altas como para suprimir la respiración.
Quizás lo más importante para las personas con dolor crónico severo, SR-17018 mostró la capacidad de proporcionar un alivio sostenido del dolor a lo largo del tiempo sin desarrollo de tolerancia, el problema de la reducción de la eficacia con el tiempo que requiere dosis más altas, aumentando el peligro de sobredosis.
El primer autor del artículo, Edward L. Stahl, señala que los nuevos compuestos se denominan «agonistas sesgados», porque activan el receptor opioide mu de una manera que se involucra preferentemente en una de sus vías de señalización, la que proporciona alivio del dolor, sobre otras vías, como las que conducen a la supresión de la respiración.
«El compuesto SR-17018 es el primer agonista sesgado del receptor opioide mu que no conduce a la tolerancia con el uso crónico», dice Stahl, científico sénior del laboratorio de Bohn. «Esta es una característica deseable para su uso potencial en el contexto del dolor crónico e intenso».
Los nuevos compuestos se diseñaron para evitar la cascada de señalización de «beta-arrestina» que conduce a los rasgos peligrosos e indeseados de los opioides. , incluida la supresión respiratoria, una causa de sobredosis y el estreñimiento, agrega.
Los medicamentos opioides siguen siendo un tratamiento de referencia para el dolor intenso, ya sea por una cirugía, una lesión repentina o daño nervioso. Pero a medida que la adicción a los opioides y las muertes por sobredosis alcanzan nuevos máximos en los Estados Unidos, la necesidad de formas más seguras de tratar el dolor agudo se ha vuelto más urgente, dice Bohn.
En un trabajo que abarca más de dos décadas, Bohn y su equipo han demostrado la viabilidad de desenredar las propiedades analgésicas de los opioides de sus características negativas. Su trabajo no solo ha ampliado la comprensión de cómo funcionan los receptores opioides para dirigir múltiples respuestas fisiológicas, sino que también ha apuntado el campo hacia opciones potencialmente más seguras para aliviar el dolor intenso.
El grupo de investigación de Bohn ha diseñado múltiples compuestos, que en estudios con ratones, disminuye la activación de la señalización de beta-arrestina. Los problemas adicionales de los opioides continúan planteando desafíos, incluida la dependencia o la adicción. El hecho de que SR-17018 evite la tolerancia con el uso crónico es una buena noticia, dice Bohn. También es una buena noticia cómo desaparece el efecto, agrega.
«El compuesto mostró una disminución lenta y agradable. Eso, en sí mismo, puede ayudar a frenar algunos de los problemas de dependencia. Un fármaco como la morfina proporciona un alivio rápido». prisa, luego una limpieza rápida, y necesita la prisa otra vez».
En el futuro, el equipo continúa refinando y probando los compuestos para que eventualmente puedan probarse en un entorno clínico.
«El dolor severo y crónico asociado con la cirugía, el daño a los nervios y el trauma requieren un fuerte alivio del dolor», dice Bohn. «Se necesitan soluciones más seguras. Creemos que estos nuevos compuestos son un gran paso en la dirección correcta».
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Los fármacos opioides más seguros podrían tratar el dolor y salvar vidas Más información: Los agonistas del receptor opioide mu sesgados por la señalización de la proteína G que producen una activación sostenida de la proteína G son agonistas no competitivos, Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias (2021). DOI: 10.1073/pnas.2102178118. Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, Neurofarmacología
Proporcionado por el Instituto de Investigación Scripps Cita: Búsqueda de avances más seguros para el alivio del dolor con nuevos compuestos (2021, 22 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-safer-pain-relief-advances-compounds.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.